Safety and efficacy of novel monoclonal antibodies for endocrine orbitopathy
Loading...
Date issued
Authors
Editors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Reuse License
Abstract
Die endokrine Orbitopathie (EO) stellt die häufigste extrathyreoidale Manifestation des Morbus Basedow dar. Im Krankheitsverlauf kommt es zu einer entzündlich bedingten Veränderung des orbitalen Gewebes, welche im weiteren Verlauf chronifizieren können. Das am besten charakterisierte Autoantigen der EO ist der Thyrotropinrezeptor (TSH-R). Durch TSH-R-spezifische Autoantikörper (TSH-R-Ak) wird eine unkontrollierte, übermäßige Aktivierung orbitaler Zielzellen induziert, welche zu den lokalen, chronischen Entzündungsreaktion führt. Die Pathogenese der EO lässt sich in zwei Phasen unterteilen: eine aktive, inflammatorische Phase und eine inaktive, chronische Phase. Die daraus resultierenden strukturellen Veränderungen des orbitalen Gewebes verursachen häufig Einschränkungen des Sehvermögens sowie erhebliche psychosoziale Belastungen. In Europa stehen derzeit ausschließlich unspezifisch, immunsuppressiv Substanzen wie Glukokortikoide (GC), Mycophenolsäure (MPS) oder Rituximab (RTX) zur Verfügung. Durch die verfügbaren Behandlungsoptionen lassen sich gute Erfolge bei vielen Patienten erzielen. Die Erfolge sind jedoch häufig durch Nebenwirkungen limitiert und nicht dauerhaft anhaltend. Die bislang einzige kausale Therapieoption, Teprotumumab, ist lediglich in den USA zugelassen. Der Bedarf an neuen, zielgerichteten Therapieansätzen zur Behandlung der EO ist groß.
Im Zuge dieser Dissertation wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei monoklonalen Antikörpern (mAb) als potenzielle, kausale Therapiemöglichkeiten im Zuge von klinischen Studien evaluiert.
Batoclimab hemmt selektiv den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn), der die Halbwertszeit von Immunglobulinen der Subklasse G (IgG) verlängert. Die EO spezifischen TSH-R-Ak gehören dem IgG-Typ an. Die Inhibition des stellt FcRn eine vielversprechende therapeutische Zielstruktur für die Behandlung der EO dar. In der Phase-2-Studie IMVT-1401-2001 konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Batoclimab bei Patienten mit moderat-schwerer, aktiver EO demonstriert werden. Bedingt durch einen unerwarteten Anstieg von Gesamt- und Low Density Lipoprotein (LDL) Cholesterin wurde die Studie vorzeitig durch den Sponsor beendet.
Das proinflammatorische Zytokin Interleukin-17 (IL-17) wird mit einer Vielzahl an Autoimmunerkrankungen assoziiert. Der potenzielle Einsatz von Secukinumab, einem anti-IL-17 mAb, bei Patienten mit moderater-schwerer, aktiver EO wurde in der Phase 3 Studie CAIN457ADE16 (ORBIT) evaluiert. Ein signifikanter Therapieeffekt im Vergleich zu Placebo konnte nicht nachgewiesen werden. Im Verlauf der Studie zeigte sich ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil von Secukinumab, das mit bisherigen Publikationen im Einklang steht. Aufgrund der ausbleibenden Wirksamkeit wurde die Studie ebenfalls vorzeitig beendet.