Untersuchungen zur stereoselektiven Totalsynthese von Virginiae Butanolid A

Abstract

Streptomyces stellen eine Gattung grampositiver Actinobakterien dar, welche vor allem für die Herstellung einer enormen Vielfalt von bioaktiven Verbindungen bekannt sind. Mehr als 70% der kommerziellen Antibiotika haben ihren strukturellen Ursprung in Streptomyces. Studien zufolge wird die Produktion der Antibiotika in Streptomyces durch sogenannte γ-Butyrolacton-Autoregulatoren kontrolliert. Virginiae Butanolid A zeigt unter den Virginiae Butanoliden die höchste Aktivität hinsichtlich der Antibiotika-produktion. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der stereoselektiven Totalsynthese von Virginiae Butanolid A-Vorstufen. Die zwitterionische Aza-Claisen-Umlagerung fungiert hier als Schlüsselreaktion, besonders in Bezug auf den Aufbau von zwei stereogenen Zentren. Ausgehend von 5-Methylhexansäure konnte ein Allylamin über acht Stufen hergestellt werden. Die zwitterionische Aza-Claisen-Umlagerung des Allylamins mit einem Säurefluorid hat die Bildung eines Amids, mit hoher simpler Diastereoselektivität und hoher 1,2-asymetrischer Induktion zur Folge. In diesem Zusammenhang führt das stereogene Zentrum des Allylamins dazu, dass bei der Umlagerung ein einziger Sesselübergangszustand durchlaufen wird. In Kombination mit einer definierten Z-Enolatgeometrie konnte in sehr hohen Ausbeuten ein einziges Diastereomer durch den Schlüsselschritt dieser Synthese erhalten werden. Abschließend konnte das Amid in fünf Schritten in einen cyclischen Iodether überführt werden, welcher bereits die Stereotriade und die funktionellen Gruppen enthält, um in weiteren Reaktionsschritten Virginiae Butanolid A zu generieren.

Streptomyces species are gram-positive filamentous bacteria that are well known for producing a vast variety of bioactive compounds, including more than 70% of commercially important antibiotics. Previous studies have shown that antibiotic production and/or morphological differentiation in some Streptomyces species is controlled by low-molecular-weight compounds called ´´γ-butyrolactone auto-regulators´´. Focusing on Streptomyces virginiae, Virginiae Butanolide A displays the highest bioactivity concerning regulation of antibiotics production. The stereoselective total synthesis of Virginiae Butanolide A precursors using a zwitterionic Aza Claisen rearrangement as a key step to introduce two of the stereogenic centres is the major topic of the present synthesis. Starting from 5-methyl hexanoic acid an allyl amine was generated using an eight-step-sequence. Then, the aza-Claisen rearrangement enabled reaction of the allyl amine and an acid fluoride to form a 2, 3, 4 trisubstituted amide with high simple diastereoselectivity and high 1,2-asymmetric induction. In this connection, the stereogenic centre of the allyl amine caused the passing of a single chair-like transition state within the rearrangement. In combination with a defined Z-enolate geometry a single diastereomer was obtained in very high yields. Finally, in a five-step sequence the key intermediate amide was transformed into a cyclic iodomethyl ether, already including the three stereogenic centres and suitable functional groups ready for generation of Virginiae Butanolide A via prospective reactions.