Zelluläre und molekulare Biomarker immunologisch vermittelter Krankheitsbilder am Beispiel von Tumor und Autoimmunität

Abstract

Immunzellen spielen im malignen Melanom und der Psoriasis eine wichtige Rolle. Um Therapieansprecher/Nicht-Ansprecher der Checkpoint-Inhibitoren zu identifizieren, wurden hier prädiktive (i) zelluläre (Durchflusszytometrie) und (ii) molekulare Biomarker im peripheren Blut von Melanompatienten vor Therapiebeginn untersucht: (i) Therapieansprechen zeichneten sich durch hohe Prozentsätze an Lymphozyten, IFN-γ+, proliferierenden CD4+ T-Zellen sowie niedrigen Prozentsätzen an regulatorischen CTLA-4+ T-Zellen (Treg), Arginase 1+ polymorphonukleären myeloiden Suppressorzellen (PMN-MDSC) und (ii) LDH, S100 und Thrombozyten aus. Nicht-Ansprecher mit ähnlichen Eigenschaften zeigten höhere Überlebensraten. BRAF-Inhibitoren, insbesondere Vemurafenib, aktivierten in vitro gesunde dendritische Zellen (DC). Reife DC steigerten die CD80/CD86 Expression (Durchflusszytometrie). Unreife DC steigerten die Glykolyse (MTT-Assay), die IL-12p70 und TNF-α Zytokinproduktion (CBA). Unreife und reife DC erhöhten die Caspase-1 Aktivität, die IL-1β und IL-18 Transkription (Inflammasomaktivierung, RT-qPCR). Die Ergebnisse befürworteten eine sequenzielle Kombinationstherapie des malignen Melanoms: (i) BRAF-Inhibitoren unterstützen die T-Zell-aktivierenden Eigenschaften der DC. (ii) Checkpoint-Inhibitoren verstärken die T-Zellaktivierung und Anti-Tumor Immunantwort. In der Psoriasis drosseln Treg und MDSC die überschießende Immunantwort. Die systemische Therapie (Biologika, Immunsuppressiva) stellte die suppressive Kapazität der Treg (HLA-DR+, GARP+) im peripheren Blut von Psoriasis-Patienten wieder her; frühe (early) E-MDSC und CD15-CD14+CD33hiHLA-DRlow/- mononukleäre MDSC (M-MDSC) blieben unverändert hoch. CD14+CD124+ M-MDSC und E-MDSC korrelierten positiv mit dem PASI (Psoriasis Area and Severity Index).