Regulationsmechanismen in Autoimmunkrankheiten: Analysen zur Supprimierbarkeit von T-Effektorzellen aus Patienten mit Multipler Sklerose

Abstract

Die Regulation von T-Zell-vermittelten Immunantworten ist ein essentieller Mechanismus, um die immunologische Homöostase aufrechtzuerhalten und unseren Körper vor der Entstehung von Autoimmunerkrankungen zu schützen. Die Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der eine unerwünschte Immunreaktion, ausgelöst durch autoreaktive T-Zellen, nicht ausreichend reguliert wird. Ein Grund hierfür liegt in der verminderten Ansprechbarkeit von T-Effektorzellen (Teff) auf die suppressiven Eigenschaften von regulatorischen T-Zellen (Treg), ein Prozess, der als Treg-Resistenz bezeichnet wird. Diese Treg-Resistenz zeichnet sich durch eine beschleunigte IL-6-Produktion, erhöhte IL-6-Rezeptor-Expression (IL-6R) und Hyperaktivierung der PKB/c-Akt in Teff aus. Innerhalb der vorliegenden Arbeit wurde zuerst der Einfluss einer Therapie mit Dimethylfumarat (DMF) auf die Immunregulation von Teff im peripheren Blut von MS-Patienten untersucht. Detaillierte in-vitro- und in-vivo-Analysen ergaben, dass DMF die Ansprechbarkeit von Teff auf die Treg-vermittelte Suppression wiederherstellt. Die verbesserte Treg-Sensitivität in Teff von therapierten MS-Patienten korrelierte mit einer Normalisierung der IL-6R-Expression und damit verbundenen Änderungen in der IL-6-Signaltransduktion. Anhand dieser Untersuchungen wurde ein neuer, immun-regulierender Mechanismus der DMF-Therapie identifiziert. Der zweite Teil dieser Arbeit konzentrierte sich auf die Identifizierung von Proteinen, die mit der Ausbildung einer Treg-Resistenz in MS-Patienten assoziiert sind. Molekularbiologische Untersuchungen zeigten auf, dass die Proteinexpression der Phosphatase PTEN und des Transkriptions-Koaktivators PGC-1a in Teff von MS-Patienten signifikant verringert ist. Der gezielte Knockdown von PTEN in T-Zellen von gesunden Spendern induzierte eine Treg-Resistenz, die mit einer beschleunigten IL-6-Produktion und Hyperaktivierung der PKB/c-Akt, vergleichbar zu Treg-resistenten Teff aus MS-Patienten, einherging. Neben IL-6 und PKB/c-Akt scheint PTEN somit essentiell für eine effiziente Immunregulation von T-Zellen zu sein. Weitere Untersuchungen müssen die Rolle von PGC-1a bei der Entstehung einer Treg-Resistenz in MS-Patienten klären.

Efficient regulation of T cell-mediated immune responses is one fundamental mechanism to maintain immunological homeostasis, and therefore to protect our body from developing autoimmune diseases. In Multiple Sclerosis (MS) immunoregulatory mechanisms fail to control autoreactive T cells due to a reduced responsiveness of T effector cells (Teff) for the suppressive properties of regulatory T cells (Treg), a process termed Treg resistance. This Treg resistance is strongly associated with an accelerated IL-6 production, enhanced IL-6 receptor (IL-6R) expression and hyperactivation of PKB/c-akt. The focus of the first study was to investigate whether the novel disease-modifying therapy of MS with dimethyl fumarate (DMF) influences immune regulation of Teff in the peripheral blood of patients. Detailed in vitro and in vivo analyses revealed that DMF restores responsiveness of Teff to the suppressive function of Treg presumably by downregulation of IL-6R expression and thus changing IL-6 signaling in T cells. On the basis of these investiga-tions, a novel immunoregulatory mechanism of DMF therapy was identified. The second study of this thesis focused on identifying proteins associated with the development of Treg resistance in MS patients. It was found that the expression of phosphatase PTEN and transcriptional coactivator PGC-1a is significantly reduced in Teff of MS patients. Specific knockdown of PTEN in T cells from healthy donors resulted in an accelerated IL-6 production, hyperactivation of PKB/c-akt and impaired responsiveness towards Treg-mediated suppression, comparable to Treg-resistant Teff from MS patients. The experiments showed that, in addition to IL-6 and PKB/c-akt, PTEN is essential for an efficient immune regulation of T cells. Further experiments have to clarify the role of PGC-1a in the development of Treg resistance.