Die Rolle von GABA- und Glyzinrezeptoren während der radialen Migration kortikaler Neurone in der pränatalen Maus

Abstract

Für die Entwicklung des zerebralen Kortex ist die radiale Migration von Neuronen von elementarer Bedeutung. Für diese radiale Migration sind extrazelluläre Signale, die mit den Neuronen interagieren und eine Umgestaltung des Zytoskeletts vermitteln, notwendig. Zu den extrazellulären Signalen gehört auch der Neurotransmitter GABA, der über Depolarisation der Neurone einen Ca2+-Einstrom vermittelt und dadurch die Modulation der Migration über Ca2+-abhängige Signalwege ermöglicht. Auch von Taurin ist bekannt, dass es die neuronale Migration beeinflusst. Frühere Studien zeigten, dass die Depolarisation von GABAA-Rezeptoren durch GABA zu einem Migrationsstop führt, wohingegen Picrotoxin-sensitive Rezeptoren die Migration von der Ventrikulären Zone in die Intermediäre Zone des pränatalen Kortex vermitteln. Obwohl zu den Picrotoxin-sensitiven Rezeptoren GABAA-, GABAC- und bestimmte Glyzinrezeptoren gehören, wurde die Rolle von GABAC- und Glyzinrezeptoren während der radialen Migration nie überprüft. Ziel dieser Dissertation war deshalb, den Einfluss von GABAC- und Glyzinrezeptoren auf die radiale Migration zu untersuchen. Unter Verwendung von Migrationsanalysen, Fluoreszenzmessungen, molekularbiologischen und histologischen Methoden wurde gezeigt, dass GABAC-Rezeptoren im unteren Bereiche des präfrontalen Kortex exprimiert werden, ihre Aktivierung durch GABA in der Intermediären Zone zu einer Depolarisation führt, dass GABAC-Rezeptoren die Migration fördern und dieser Effekt über den migrationsstoppenden Effekt der GABAA-Rezeptoren dominiert. Durch Aktivierung der Glyzinrezeptoren fördert Taurin die Migration.

Radial migration of neurons is the basis for proper development of the cerebral cortex. The migration is achieved by the arrangement of cytoskeletal components in response to extracellular cues. For instance, the neurotransmitter GABA induces depolarization and calcium influx into neurons and enables calcium-dependent signaling pathways to modulate the migration. It is recommended that taurine also influences the neuronal migration. Previous studies showed that by GABA-mediated activation of GABAA receptors leads to a stop signal for migration. In contrast, activation of picrotoxin-sensitive receptors promotes migration from the ventricular zone to the intermediate zone in the cortex. The picrotoxin-sensitive receptors could be GABAA, GABAC or some glycine receptors, but the involvement of GABAC and glycine receptors in radial migration have never been checked. The ambition of this dissertation was to investigate the role of GABAC and glycine receptors in radial migration. The results of migration assays, calcium imaging, molecular and histological methods showed that GABAC receptors are expressed in the lower parts of the prefrontal cortex and are functional in the intermediate zone. GABAC receptors promote radial migration and this effect dominates the GABAA receptor mediated inhibition of neuronal migration. Glycine receptors also promote radial migration, most likely activated by taurine.