Krankheitsrückfall nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation - eine Analyse von Risikofaktoren und Outcome

Abstract

Die Intention dieser Arbeit war eine retrospektive Betrachtung mit deskriptiver und statistischer Auswertung der einzelnen Risikofaktoren auf die Zeitspanne zwischen Transplantation und Rezidiv sowie auf die Verläufe nach dem Rezidiv. Unter Einbezug dieser Risikofaktoren war eine Evaluation der einzelnen Therapieoptionen bezüglich ihres Outcomes für den Patienten möglich, sodass die Entscheidung für eine spezifische Therapie vereinfacht werden soll. Von der Gesamtpatientenpopulation von 911 Personen, welche im Zeitraum von 1993 – 2014 an der Universitätsmedizin Mainz eine allogene Stammzelltransplantation erhielten, erlitten 127 Patienten ein Rezidiv. Alle Patienten erhielten eine regelmäßige lebenslange Nachsorge in der Transplantationsambulanz und wurden im Rahmen eines möglichen Rezidivs vor Ort behandelt. 100 dieser Patienten wurden bei vollständig vorliegender Datenlage in diese Studie eingeschlossen. Es erfolgte eine retrospektive Analyse des Einflusses möglicher Risikofaktoren auf den weiteren Verlauf. Zusätzlich wurden die Erfolgsaussichten der einzelnen Therapieoptionen im Rezidiv bezüglich ihres Outcomes erarbeitet. Es wurden mögliche personenbezogene Einflussgrößen (Geschlecht, Alter bei Transplantation), mögliche krankheitsassoziierte Einflussgrößen (genetisches und molekulares Risikoprofil, Remissionsstatus vor Transplantation, vorangegangene autologe Transplantation) und transplantationsassoziierte Einflussgrößen (Stammzellquelle, HLA-Kompatibilität, Art der Konditionierungstherapie) untersucht. Für diese möglichen Einflussgrößen ergab die statistische Analyse nur einen signifikanten Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit für Personen mit einem bestimmten Alter oder Remissionsstatus bei Transplantation. Es zeigte sich ein annähernd signifikanter Vorteil eines jüngeren Alters (< 40Jahre) im Rahmen des Gesamtüberlebens, währenddessen das progressionsfreie Überleben nicht signifikant beeinflusst wurde. Der mögliche, mit steigendem Alter vermehrte Gebrauch einer intensitätsreduzierten Konditionierung - mit erhöhtem Rezidivrisiko und somit erhöhter Mortalität - könnte einen Selektionsvorteil hervorrufen und sollte bei dieser Betrachtung nicht außer Acht gelassen werden. Die Untersuchung des Remissionsstatus vor Transplantation erbrachte ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben für eine refraktäre Erkrankung bei Transplantation im Vergleich zur Transplantation in erster oder zweiter Komplettremission. Das Geschlecht, das genetische oder molekulare Risikoprofil, eine vorangegangene autologe Transplantation, sowie die transplantationsassoziierten Einflussgrößen erbrachten keine signifikanten Überlebensvor- oder -nachteile im Rezidiv. Die Untersuchung der Zeitspanne zwischen Transplantation und Rezidiv ergab einen hochsignifikanten prognostischen Wert mit deutlicher Verlängerung der progressionsfreien und der Gesamtüberlebenszeit bei einem Rezidiv nach mehr als 2 Jahren im Vergleich zu einem Frührezidiv nach weniger als 100 Tagen nach Transplantation. Die Zeitspanne selbst wurde nachgewiesen signifikant durch die Wahl der Konditionierungsintensität (MAC>RIC), sowie durch das Alter (unter 40 Jahre>über 65 Jahre) beeinflusst. Weiterhin waren als unabhängige Prognosefaktoren eine mögliche DLI-Gabe und das Auftreten einer GvHD durch Verstärkung des GvL-Effekts mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert. Nach Betrachtung dieser vorangegangenen Einflussgrößen wurden die Erfolgsaussichten bezüglich des Überlebens zwischen den einzelnen folgenden Therapiemöglichkeiten ermittelt. Es wurde unterschieden zwischen rein palliativen Maßnahmen, Bestrahlung, Chemotherapie mit oder ohne zusätzliche DLI-Gabe und einer zweiten Transplantation. Das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben wurden signifikant durch die gewählte Therapiemethode beeinflusst. So zeigte sich eine Verlängerung der Überlebenszeiten bei einer zweiten Transplantation, einer Kombination aus Chemotherapie mit DLI-Gabe im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie, und einem Tyrosinkinaseinhibitor (unter Beachtung der geringen Fallzahl und der Selektion durch die notwendig vorliegende FLT3-ITD oder bcr-abl-Mutation). Das schlechteste Überleben zeigte sich unter einer Bestrahlung oder einer rein palliativen Therapie. Der Vergleich der therapiebedingten Mortalität gestaltete sich bei geringer Fallzahl schwierig. Die Ergebnisse dieser Arbeit spiegeln den Stellenwert einer zellbasierten Immuntherapie bei Rezidiv, im Rahmen einer zweiten Transplantation oder einer Kombinationstherapie mit DLI-Gabe, wider, um ein verbessertes Überleben zu gewährleisten. Bestimmte vorangegangene Einflussfaktoren, Komorbiditäten und der Allgemeinzustand des Patienten im Rezidiv sollten in diese Entscheidung mit einfließen.