Regulation der Expression des Arginin-Transporters CAT-1 in Zellen der Chronischen Lymphatischen Leukämie: Analyse wichtiger Signaltransduktionswege

Abstract

Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie-Erkrankung in den westlichen Ländern. In den letzten Jahren kam es zur Etablierung neuer Medikamente in der CLL-Therapie, die vor allem auf intrazelluläre Signalwege zielen. Dabei stellen der B-Zell-Rezeptor-Signalweg (Ibrutinib, Acalabrutinib, Idelalisib) und die Bcl2-vermittelte Apoptose (Venetoclax) zwei neue Zielstrukturen dar. Trotz der Entwicklung und Etablierung dieser neuen Substanzen in der Erst- und Zweitlinientherapie bleibt die CLL weiterhin eine medikamentös nicht heilbare Erkrankung. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer innovativer Therapie-Ansätze erforderlich. Ein in den letzten Jahren stärker verfolgter Ansatz stellt dabei der Eingriff in den Metabolismus von Tumorzellen dar. Unterschiede im Stoffwechsel von Tumorzellen und physiologischen Zellen versucht man auszunutzen, um neue zielgerichtete Therapie-Ansätze zu entwickeln. Erste vielversprechende Ansätze stellen dabei die klinisch bereits etablierte Asparagin-Depletion durch eine Asparaginase bei Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL) und die noch im präklinischen Stadium sich befindende Cystein-Depletion durch eine Cysteinase bei der CLL dar. Das Wachstum und die Viabilität von Tumorzellen sind in erheblichem Maße von dem Vorhandensein von Aminosäuren abhängig. Dabei stellt unter anderem die Aminosäure Arginin einen wichtigen Metaboliten dar. Einige Tumorentitäten (unter anderem CLL, ALL, akute myeloische Leukämie (AML) sowie weitere solide Tumore) können Arginin nicht intrazellulär aus Citrullin synthetisieren, da sie das Enzym Argininosuccinat-Synthetase (ASS) nicht exprimieren. Aus diesem Grund sind CLL-Zellen auf die Aufnahme von extrazellulärem Arginin angewiesen. Eine Depletion von extrazellulärem Arginin führt dabei zu einer Hemmung der Proliferation und Viabilität der CLL-Zellen. Neben der enzymatischen Restriktion des extrazellulären Arginins stellt dabei die Hemmung der für die Arginin-Aufnahme benötigten Transporter einen neuen Ansatz in der Therapie dar. Der kationische Aminosäure-Transporter (CAT-1) ist dabei unter physiologischen Bedingungen der einzige Arginin-Importer bei CLL-Zellen. Ein Ansatz zur Hemmung der Arginin-Aufnahme über den CAT-1 ist daher die Identifizierung von Signalwegen in CLL-Zellen, die für die Expression des Transporters verantwortlich sind. Die Identifizierung dieser Signalwege sowie die Auswirkungen auf die Proliferation und Viabilität der CLL-Zellen stellen den Gegenstand meiner Arbeit dar. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Promotionsarbeit erstmals einen Zusammenhang zwischen der Aktivierung definierter wichtiger Signaltransduktionswege (vor allem über PI3K/Akt und BTK) und der Expression des Arginintransporters CAT-1 in CLL-Zellen. Diese Ergebnisse bilden die Grundlage für weitergehende und umfangreiche Analysen an einem größeren Kollektiv von CLL- Patienten. Dabei unterstützen die Ergebnisse dieser Promotionsarbeit die Hypothese, dass die Wirksamkeit derartiger Signaltransduktionshemmer unter anderem auch auf einer konsekutiven Inhibition der Expression wichtiger Nährstofftransporter, wie hier für den CAT-1-Transporter gezeigt, beruhen kann.