Stereoselektive Synthese von Stickstoffheterocyclen an Glycosylaminen als chiralen Auxiliaren

Abstract

Alkaloide, im allgemeinen Stickstoffheterocyclen, sind wichtige Vorläuferverbindungen von pharmakologisch aktiven Substanzen. Die stereoselektive Synthese von Stickstoffheterocyclen ist von großem Interesse für die Entdeckung und Entwicklung von Arzneistoffen.In der Arbeit wurden Glycosylamine vom Typ des 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-?-D-galactosylamins bzw. des 2,3,4-Tri-O-pivaloyl-?-D-arabinosylamins zur diastereoselektiven Synthese mehrfach substituierter Stickstoffheterocyclen eingesetzt. In einer Tandem-Mannich-Michael-Reaktion eines Glycosylimins mit dem Danishefsky-Dien wurden die in Position 6 substituierten Dehydropiperidinone aufgebaut. In einer mehrstufigen Synthesesequenz konnte das 4a-Epimere des natürlichen Pumiliotoxin C als Hydrochlorid dargestellt werden.Mittels der Tandem-Mannich-Michael-Reaktion wurden auch 6,6`-disubstituierte Dehydropiperidinone dargestellt. Die Darstellung zweier Aza-spiro-Verbindungen gelang erstmals ausgehend von den Ketonen Cyclohexanon und 3-Methyl-cyclohexanon über die Glycosylketimine. Das in dieser Reaktion gefundene Nebenprodukt N-Glycosyl-6-(2´-oxo-propyl)-2,3 dehydropiperidin-4-on diente als Ausgangssubstanz für die Pinidinolsynthese.In der angewendeten Weise eignen sich Glycosylamine sehr gut für die stereoselektive Synthese von Stickstoffheterocyclen. Meistens werden die chirale Piperidinalkaloidvorläufer in hohen Ausbeuten und Diastereoselektivitäten erhalten.

Alkaloids, in general nitrogen heterocycles, are important natural prototypes of pharmacologically active compounds. Their stereoselective synthesis is of general interest for drug discovery and development.In this work, glycosylamines like the 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl-?-D-galactosylamins and 2,3,4-tri-O-pivaloyl-?-D-arabinosylamins, were used for the diastereoselective synthesis of substituted nitrogen heterocycles. It was possible to generate substituted 6-dehydropiperidinones by Tandem-Mannich-Michael-reactions with glycosylimins and Danishefsky-diene. In the following synthesis sequence the 4a-epimere of the natural pumiliotoxin C were synthesized as hydrochloride.In addition, it was also possible to obtain 6,6`-disubstituted dehydropiperidinones by the Tandem-Mannich-Michael-reaction. The synthesis of the two aza-spiro-compounds were first carried out with cyclohexanone and 3-methyl-cyclohexanone by formation of glycosylketimines. The side-product N-glycosyl-6-(2´-oxo-propyl)-2,3 dehydropiperidine-4-one found in this reaction was used as starting material for the pinidinol synthesis.In the applied method, glycosylamine are very useful for the stereoselective synthesis of nitrogen heterocycles. Usually the chiral piperidine alkaloid precursors were obtained in high yield and diastereoselectivity.