Neue Syntheserouten für komplexe organische Moleküle mittels Nickelkatalyse und Entwicklung potentieller kovalenter Cysteinproteaseinhibitoren

Abstract

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit zwei Themenkomplexen: Im ersten Teil liegt der Fokus auf der Anwendung von Nickelkatalyse in der Entwicklung neuer Reaktionen in der organischen Chemie sowie der Naturstoffsynthese und im zweiten Teil auf der Entwicklung neuer Inhibitoren für Cysteinproteasen. Das Thema der Nickelkatalyse wird im ersten Teil dieser Arbeit behandelt. Zunächst wird auf die Entwicklung neuer Synthesestrategien für Ketone eingegangen, wobei insbesondere die Kombination der Photoredoxchemie mit Nickelkatalyse genutzt wird. Zuerst wird das Substratspektrum einer zuvor entwickelten Methode gezeigt und anschließend eine mechanistische Hypothese durch spektroskopische Untersuchungen entwickelt. Danach wurden weiterführende Arbeiten mit dem Schwerpunkt der Entwicklung einer enantioselektiven Methode sowie einer Mehrkomponentenreaktion durchgeführt. Im folgenden Kapitel werden die Versuche zur Totalsynthese des Mutterkornalkaloids Lysergsäure beschrieben, wobei insbesondere der Aufbau des C-Rings über Nickelkatalyse diskutiert wird. Die dabei entwickelte Strategie konnte erfolgreich zur Synthese eines aus der Literatur bekannten Vorläufers eingesetzt werden, jedoch konnte in weiterführenden Untersuchungen gezeigt werden, dass dieser nicht weiter zu Lysergsäure umgesetzt werden kann. Damit konnte bewiesen werden, dass die Literatur fehlerhaft ist. Dennoch konnte die neu entwickelte Strategie für eine formale Totalsynthese von LSD eingesetzt werden. Des Weiteren wurde in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Mingji Dai eine Methode zur Nickel-katalysierten Carbonylierung von Cyclopropanolen optimiert. Dabei konnte eine Verbesserung der Reaktionsausbeute durch die Kombination mit Photoredoxchemie erreicht werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wird die Entwicklung neuer Inhibitoren für Cysteinproteasen beschrieben, wobei hier der Schwerpunkt auf der Synthese der Verbindungen liegt. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Frau Schirmeister wurden Dipeptide mit SNAr-Warheads entwickelt und zur Hemmung von Rhodesain eingesetzt. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde eine neue Klasse von Warheads entwickelt: Tetrazole. Es wurden verschiedene Synthesestrategien entwickelt, um den N-Terminus der Peptide in diese Strukturen einzubauen. Die so erhaltenen Verbindungen zeigten je nach Peptid eine gewisse Hemmung von Rhodesain. Zuletzt wurde das Potential von Tetrazolen als Warheads auch auf DNMT2-Inhibitoren übertragen. Auch hier zeigte sich eine Aktivität der Endverbindungen gegenüber diesem Enzym.