Der Antiporter SLC7A11/xCT als profibrotischer Faktor in dermaler Fibrose

Abstract

Systemische Sklerose (SSc) ist eine rheumatische, autoimmune Systemerkrankung und durch drei pathophysiologische Eigenschaften gekennzeichnet: Vaskulopathie, Entzündung und Fibrose. Durch Endothelschäden wird eine Entzündungsreaktion mit myeloider Immunzellinfiltration ausgelöst, die zur Freisetzung von ROS in Immunzellen, aber auch Hautzellen wie Fibroblasten, führt. Dabei spielen Fibroblasten eine wichtige Rolle in der Produktion der ECM Proteine und somit in fibrotischen Prozessen. Unsere Untersuchungen von RNA Sequenzierungen der SSc Haut im Vergleich zu gesunder Haut zeigten eine Überexpression von Genen, die an der Synthese der extrazellulären Matrix beteiligt sind (col1a2, adam8, adamts2) und des slc7a11 Gens. Dieses Gen kodiert für die SLC7A11 Untereinheit des xc- -Systems, einen Antiporter, der eine essenzielle Rolle in der Regulation von intrazellulärem ROS und somit der Redox Balance von Zellen spielt. Dabei transportiert er Cystin, ein limitierender Faktor für die Glutathionsynthese, gegen Glutamat in die Zelle. Aufgrund der gestörten Redox Balance durch das Fehlen des xCT Antiporters lag die Vermutung nahe, dass xCT KO Mäuse eine verstärkte Fibrose ausbilden. Überraschenderweise wiesen xCT KO Mäuse nach repetitiven HOCl- Injektionen sowohl eine geringere Akkumulation von Kollagen in der Dermis als auch eine geringere Myofibroblastenaktivierung auf. Die durchflusszytometrische Analyse zeigte nur wenig Änderung im myeloiden Immunzellinfiltrat und der Makrophagenfrequenz in xCT KO Mäusen. xCT KO Fibroblasten waren in vitro nur begrenzt lebens- und proliferationsfähig. Zur Überprüfung eines hautspezifischen Fibrosephänotyps wurden Wildtyp Ohren auf xCT KO Empfängertiere transplantiert und vice versa. Nach einer Wundheilungsphase wurde mithilfe von HOCl-Applikation Fibrose ausgelöst und das xCT KO-Transplantat behielt seine Fibroseresistenz, während beim Wildtyp-Transplantat erneut eine verstärkte Fibrose gemessen werden konnte. Außerdem wurde durch die Applikation von Imidazol Keton Erastin (IKE) xCT in Wildtyp Tieren inhibiert und verhinderte effektiv die HOCl-induzierte Kollagenakkumulation. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass ferroptotischer Zelltod und verminderte Proliferation dermaler Fibroblasten hierbei die Ursache für eine reduzierte Fibrose ist. Eine Inhibition des SLC7A11 ist somit in dieser Arbeit als therapeutisches Ziel für SSc definiert worden.