Untersuchungen zu zellspezifischen Aspekten der Interleukin-27 vermittelten Immunantwort

Abstract

Interleukin-27 (IL-27) ist ein immunmodulatorisches Zytokin mit sowohl proinflammatorischen als auch anti-inflammatorischen Eigenschaften. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden zellspezifische Funktionen von IL-27 untersucht. Die Expression der Zytokin-spezifischen Rezeptorkette IL-27Rα konnte in C57BL/6 Mäusen nahezu ausschließlich auf Immunzellen der lymphozytären Linie und hierbei insbesondere auf T Zellen und NK Zellen detektiert werden. Darüber hinaus resultierte die Stimulation des IL-27 Rezeptors auf T Zellen und unreifen CD27+CD11b- NK Zellen in einer robusten Aktivierung von STAT1 und STAT3. Die funktionelle Relevanz von IL-27 und IL-27Rα wurde im Rahmen der pulmonalen Infektion mit Legionellen untersucht. Legionellen sind gramnegative Bakterien, die insbesondere bei älteren oder immunsupprimierten Menschen eine lebensbedrohliche, atypische Pneumonie (Legionärskrankheit) verursachen können. In der Bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF) von Patienten mit Legionärskrankheit konnten signifikant erhöhte IL-27 Konzentrationen im Vergleich zu einem gesunden Kontrollkollektiv detektiert werden. Auch im etablierten Mausmodell induzierten Legionellen die Freisetzung von IL-27 lokal in der Lunge und im Blutplasma. Neben globalen IL-27Rα-/- Mäusen und Wildtyp Kontrollmäusen wurde erstmals ein neuer IL-27Rαfl/fl Stamm für eine zellspezifische Deletion von IL-27Rα in NK Zellen oder zytotoxischen CD8+ T Zellen verwendet. IL-27Rα-/- Mäuse wiesen nach Infektion mit Legionella pneumophila einen milderen Gewichtsverlust einhergehend mit einer gesteigerten Aktivität von NK und T Zellen sowie erhöhte, protektive IFNγ Konzentrationen im Plasma auf. In Überlebensstudien mit hochgradig virulenten Legionella longbeachae zeigten IL-27Rα-/- Mäuse eine verminderte Letalität und einen reduzierten Lungenschaden. Eine NK Zell-spezifische Deletion von IL-27Rα führte dagegen zu einem schwereren Krankheitsverlauf mit einem erhöhten Gewichtsverlust, verstärkten Krankheitszeichen, reduzierter NK Zell-Aktivierung und verminderten IFNγ Konzentrationen in der BALF. Mäuse mit einer Defizienz von IL-27Rα in CD8+ zytotoxischen T Zellen wiesen nach Legionellen-Infektion keine signifikanten Unterschiede im Schweregrad des Krankheitsbildes auf, was auf eine funktionelle Redundanz von IL-27Rα bei CD8+ T Zell-Antworten hindeutet. Insgesamt legen die Ergebnisse nahe, dass Zelltyp-spezifische Modulationen der IL-27Rα Aktivität einen neuen Therapieansatz zur supportiven, immunmodulatorischen Behandlung der Legionärskrankheit darstellen könnten.