Diglycosylierte Heterocyclen als potentielle Selektinliganden

Abstract

In der vorliegenden Arbeit sollten diglycosylierte Heterozyklen als Grundbausteine zur Darstellung eines Mimetikums des Tetrasaccharids Sialyl LewisX verwendet werden. Dabei standen die pharmakokinetische Stabilität sowie der möglichst einfache Zugang zu den Strukturen im Vordergrund. Außerdem sollte die nachträgliche Anbindung an eine ESL-1 Partialsequenz zum Aufbau von Glycopeptiden und deren Verknüpfung zu dendrimeren Strukturen möglich sein. \r\nIn einem ersten Ansatz sollten C,N-diglycosylierte Isoindolone bzw. Isochinolone aufgebaut werden. Es konnte anhand mehrerer Beispiele gezeigt werden, dass die elektrophile Cyclisierung von o-Alkinylbenzamiden mit Iod nicht die wie in der Literatur beschriebenen Lactame liefert, sondern ein Angriff des Carbonylsauerstoffs zu den entsprechenden Isobenzofuran-1(3H)-iminen bzw. 1H-Isochromen-1-iminen führt. Die Lactame können jedoch durch Reaktion der o-Alkinylbenzamide mit Tetrabutylammoniumfluorid erhalten werden.\r\nDie zweite Route führte durch 1,3-dipolare Cycloaddition zu 1,4 disubstituierten 1,2,3-Triazolen. Hier gelang der Aufbau eines vollständig deblockierten, mit einem Azid funktionalisierten Trisaccharid Analogons, welches durch enzymatische Sialylierung zum Sialyl LewisX Mimetikum verlängert wurde. Diese Struktur konnte in einer weiteren 1,3-dipolaren Cycloaddition mit einer ebenfalls synthetisierten, leicht abgewandelten Partialsequenz des ESL-1 zu einem Glycokonjugat umgesetzt werden. Des Weiteren gelang der Aufbau zweier teilweise deblockierter Tetrasaccharid Mimetika, wiederum durch enzymatische Elongation.\r\nAußerdem wurden Versuche unternommen di C- Glycoside durch samariumvermittelte Kupplung zu synthetisieren.\r\n

Aim of the present work was the utilization of diglycosylated heterocycles as basic modules in the synthesis of mimetics of the tetrasaccharide sialyl lewisX. The pharmacokinetic stability as well as a rather simple approach towards the regarding structures were of high interest. Furthermore, the possibility to connect those to a partial sequence of ESL-1 to build up glycopeptides and their ability to form dendrimeric structures were two of the main goals. In a first approach, C,N-diglycosylated isoindolinones or isochinolinones should have been synthesized. Based on multiple examples one could show, that the electrophilic cyclization of o alkynylbenzamides with iodine didn’t give the expected and described lactams, but furnished the regioisomeric isobenzofuran-1(3H)-imines or 1H-isochromen-1-imines due to the attack of the carbonyl oxygen. Reaction of the o-alkynylbenzamides with tetrabutylammonium fluoride gave the desired lactams. \r\n1,4-diglycosylated 1,2,3-triazoles could be obtained through 1,3-dipolar cycloaddition. With this second approach the synthesis of a fully deprotected, azide functionalized, trisaccharide mimetic was successful, which was elongated to a sialyl lewisX mimetic by enzymatic sialylation. In a second 1,3-dipolar cycloaddtion the tetrasaccharide analogue could then be coupled to a modified ESL-1 partial sequence to give a glycoconjugate. Moreover, successful enzymatic elongation furnished two partially deprotected tetrasaccharide mimetics.\r\nIn addition, synthetic approaches towards di C-glycosides through samarium mediated coupling are described. \r\n