Microbiota-induced tonic type I interferons instruct a transcriptional, epigenetic and metabolic program that defines the poised basal state of conventional dendritic cells

Abstract

Border surfaces in the human body are colonized in high density by various microbes, known as microbiota. It has becoming increasingly clear that, depending on environmental factors and host genetics, the microbiota has profound effects on shaping host physiology, including the education of the host’s immune system. In my dissertation, I present evidence that microbiota-derived signals are required to program splenic conventional dendritic cells (cDCs) during steady-state, so that they can immediately respond to pathogen encounter by producing pro-inflammatory cytokines and activating T cells. The molecular mechanisms behind this microbiota-dependent instructive program of cDCs are not well understood though. Here, type I interferons (IFNs), which are constantly produced in steady-state by mainly plasmacytoid (p)DCs, are identified as signaling molecules required for the cDC instruction process. Transcriptome and epigenome analyses revealed that tonic type I IFN receptor signaling instructs a specific epigenetic and metabolic basal state in cDCs that is indispensable for their functionality in pathogen defense. Collectively, I provide new insights into how the indigenous microbiota affects immunological functions of cDCs residing in non-mucosal tissue on a transcriptional, epigenetic and metabolic level, contributing to a better understanding of the evolutionary trade-offs that come with the successful adaptation of vertebrates to their microbial environment.

Zelloberflächen im menschlichen Körper sind von einer Vielzahl an Mikroben besiedelt, die als Mikrobiota bezeichnet wird. Diese hat, abhängig von Umwelt- und genetischen Faktoren, einen wesentlichen Einfluss auf zahlreiche physiologische Funktionen ihres Wirts, worunter sowohl das angeborene als auch adaptive Immunsystem fällt. Diese Arbeit zeigt, dass in der Milz lokalisierte konventionelle dendritische Zellen (cDCs) von der Mikrobiota kommende Signale im Steady-State benötigen, um sofort gegen eindringende Pathogene agieren zu können, indem sie pro-inflammatorische Zytokine ausschütten und T-Zellen des adaptiven Immunsystems aktivieren. Die molekularen Mechanismen, die diesem Mikrobiota-induzierten Instruktionsprogramm zugrunde liegen, sind allerdings kaum entschlüsselt. In dieser Studie werden Typ I Interferone (IFN), die permanent im Steady-State hauptsächlich von plasmazytoiden (p)DCs produziert werden, als Schlüsselmoleküle identifiziert, die essentiell für den Instruktionsprozess von cDCs sind. Analysen des Transkriptoms und Epigenoms zeigen, dass der durch IFN-I induzierte Bereitschaftszustand in cDCs mit epigenetischen und metabolischen Veränderungen assoziiert ist und für ihre biologische Funktion in der Immunabwehr essentiell ist. Zusammenfassend liefert die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse darüber, wie die Mikrobiota die immunologische Funktion von in nicht-mukosalen Geweben residierenden cDCs auf transkriptioneller, epigenetischer und metabolischer Ebene beeinflusst. Sie trägt zu einem besseren Verständnis über der evolutionär bedingten biologischen Konflikte bei, die mit der erfolgreichen Adaption von Vertebraten an ihr mikrobielles Umfeld einhergehen.