Totalsynthesen von Fungerin und strukturmodifizierten Analoga

Abstract

Es wurden drei Ansätze zur Totalsynthese von Fungerin verfolgt, dessen charakteristisches Strukturmerkmal ein N-methylierter in 4,5-Position disubstituierter Imidazolkern ist. Zunächst wurde ein Syntheseweg eingeschlagen, bei dem die Bildung des Imidazolrings nach Marckwald erfolgte. Das hierfür benötigte α-Aminoketon wurde in einer konvergenten Synthesesequenz aus zwei Bausteinen zusammengesetzt. Die anschließende Ringschlussreaktion mit Kaliumthiocyanat lieferte ein Thioimidazolderivat, welches erfolgreich zum angestrebten Zielmolekül entschwefelt werden konnte. Die Gesamtausbeute betrug 8,1 % über sieben Stufen. In einem zweiten Syntheseweg wurde ein in 4- und 5-Position orthogonal geschütztes Imidazolderivat synthetisiert, um eine höhere Flexibilität bei geplanten Strukturvariationen der Seitenketten zu erreichen. Nach sequentieller Entschützung und Funktionalisierung sollten verschiedene Substituenten angebracht werden. Die Bildung des Imidazolkerns erfolge über eine Kondensationsreaktion von Methylamin mit einem N-formylierten α-Aminoketon, welches über eine Claisen-Kondensation erhalten wurde. Die zur Einführung der C5-Seitenkette geplante Grignard- bzw. Schlosser-Fouquet-Kupplung erwies sich als nicht zuverlässig reproduzierbar. In der Folge wurde in einer dritten Synthesesequenz ein Imidazolderivat mit zwei unterschiedlichen Anknüpfungspunkten in 4- und 5-Position synthetisiert. Dadurch war es möglich über Julia-Kocienski Olefinierungen verschiedene Seitenketten in 5-Position anzubringen. In 4-Position erfolgte die Einführung über Heck-Kupplungen. Insgesamt konnten so, neben Fungerin, noch sieben weitere Fungerinderivate erhalten werden.

Three different approaches for the total synthesis of fungerin, which possesses an N-methylated 4,5disubstituted imidazole core as its characteristic structural element, have been studied. Initially a synthesis route was followed which used a Marckwald synthesis for the construction of the imidazole core. The therefore needed α-aminoketone was composed in a convergent synthesis of two building blocks. The following ring closing reaction with potassium thiocyanate delivered a thioimidazole derivative, which was successfully desulfurized to the target molecule. The overall yield was 8.1 % over seven steps. Afterwards an imidazole derivative was synthesized which was orthogonally protected in 4- and 5-position to gain more flexibility in terms of planned structural variations of the side chains. After sequential deprotection and functionalization different substituents should be introduced. The formation of the imidazole core was accomplished by a condensation reaction of methylamine with a N-formylated α-aminoketone, that was synthesized via a Claisen-Condensation. Unfortunately the Grignard- or Schlosser-Fouquet couplings proved to be not reproducible for the introduction of different side chains in 5-position. Therefore another imidazole derivative was synthesized with two different attachment points in the 4- and 5-position during a third synthesis route. It was possible to introduce different side chains via Julia-Kocienski olefination reactions in 5-position and via Heck reaction in 4-position. Altogether seven different fungerin derivatives could be synthesized in this way beside fungerin itself.