Molekulare Mechanismen der Kontrolle von T-Helferzellen durch natürlich vorkommende CD4 +CD25 + regulatorische T-Zellen

Abstract

CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen (CD4+CD25+ Tregs) sind in der Lage die Proliferation und Cytokin-Produktion konventioneller T-Zellen zu supprimieren. Obwohl ein entscheidender Mechanismus dieses Prozesses die Inhibition der Interleukin-2 Produktion ist, sind die beteiligten Moleküle weitestgehend unbekannt. Interessanterweise entwickeln NFATc2-, NFATc3-doppeldefiziente Mäuse (DKO Mäuse) schwerste Autoimmunerkrankungen, so dass im Rahmen dieser Arbeit die Rolle der Transkriptionsfaktoren NFATc2 und NFATc3 bei der Entstehung von CD4+CD25+ Tregs und der CD4+CD25+ Treg-vermittelten Suppression konventioneller T-Zellen untersucht wurde. Es konnte gezeigt werden, dass zwar die Gesamtheit der peripheren CD4+CD25+ T-Zellen keinerlei suppressives Potential besitzt, eine Subpopulation dieser Zellpopulation, die sehr stark CD25 und GITR exprimiert (CD4+CD25++GITR++ T-Zellen), jedoch in der Lage ist kokultivierte konventionelle CD4+ T-Zellen in ihren Effektorfunktionen zu inhibieren. Allerdings ließen sich die konventionellen CD4+ T-Zellen aus DKO Mäusen nicht von CD4+CD25+ Tregs in ihrer Proliferation und Zytokinproduktion inhibieren. Es kann also abschließend gesagt werden, dass das Fehlen der Transkriptionsfaktoren NFATc2 und NFATc3 die Entstehung und Funktion von CD4+CD25+ Tregs nicht beeinflusst, jedoch konventionelle CD4+ T-Zellen resistent gegen eine CD4+CD25+ Treg-vermittelte Suppression werden lässt.

Homeostasis of the immune system critically depends on the balance between activating and repressing mechanisms, the latter being mainly based on the phenomena of central and peripheral tolerance. Whereas central tolerance refers to the thymic deletion of potentially autoaggressive T cells, naturally occuring CD4+CD25+ regulatory T cells (CD4+CD25+ Tregs) are widely accepted to serve as pivotal mediators of peripheral tolerance. CD4+CD25+ Tregs are able to suppress activation and expansion of potentially self-reactive T cells, but the underlying mechanisms are still elusive. Interestingly, the phenotype of NFATc2-/-c3-/- (DKO) mice implies a disturbed regulation of T cell responses, evidenced by massive lymphadenopathy, splenomegaly and autoaggressive phenomena. Herein, the role of the transcription factors NFATc2 and NFATc3 in CD4+CD25+ Treg development and CD4+CD25+ Treg-mediated suppression of conventional CD4+ T cells was examined. The population of CD4+CD25+ T cells from DKO mice lacks regulatory capacity, except a small subpopulation that highly expresses GITR and CD25. However, neither wild type nor DKO CD4+CD25+ Tregs are able to suppress proliferation of DKO CD4+CD25- T helper cells. Therefore, combined NFATc2/c3-deficiency is compatible with the development of CD4+CD25+ Tregs but renders conventional CD4+ T cells unresponsive to CD4+CD25+ Treg-mediated suppression.