Vergleich der Expression von PD-L1 beim Mammakarzinom in Primärtumor, Lymphknotenmetastase und Fernmetastase
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Abstract
Die vorliegende Arbeit dient dem Vergleich der PD-L1-Expression zwischen primärem Brustkrebs und zugehörigen Lymphknoten- sowie Fernmetastasen. Dabei wurde sowohl der Subtyp des Mammakarzinoms als auch die Lokalisation der (Fern-)Metastasen berücksichtigt.
Mit Hilfe des immunhistologischen 22C3 PharmDx-Assays wurden die Gewebsproben der Primarius/Metastasen-Paare von 208 Patientinnen und Patienten auf das Vorhandensein von PD-L1 im Tumor untersucht. Die Zusammenhänge der PD-L1-Positivitätsraten zwischen Primärtumoren und zugehörigen Metastasen wurden durch Kreuztabellen, χ2-Tests und dem Korrelationskoeffizient nach Spearman ermittelt.
Das in dieser Studie untersuchte Gesamtkollektiv wies im Primarius eine PD-L1-Positivität von 23,9% auf. 18,1% der Primärtumore entsprachen dem tripel-negativen Subtyp, welcher mit insgesamt 36% PD-L1-positiver Proben eine deutlich häufigere PD-L1-Positivität erkennen ließ als das Gesamtkollektiv. Diese Erkenntnisse stehen in Einklang mit dem aktuellen Stand der Forschung und dem allgemeinen Konsensus der veröffentlichten Literatur.
Eine Auffälligkeit in den vorliegenden Ergebnissen war, dass der HER2-positiv-Subtyp zwar keine PD-L1-positiven Tumorzellen, jedoch viele PD-L1-positive tumorinfiltrierende Immunzellen besaß und somit sogar höhere CPS- und IC-Werte (75%) aufwies als das TNBC. In diesem Punkt besteht in der Literatur Uneinigkeit.
Bis auf den HER2-positiv-Typ wiesen die LK-Metastasen innerhalb jedes Subtyps häufiger eine PD-L1-Positivität auf als die Primärtumore. Die Fernmetastasen innerhalb des Gesamtkollektivs, aber auch innerhalb jedes Subtyps, waren hingegen durchschnittlich seltener PD-L1-positiv als der Primarius.
Bei Betrachtung der unterschiedlichen anatomischen Lokalisationen der Fernmetastasen zeigte sich in der vorliegenden Arbeit, in Übereinstimmung mit der Literatur, dass Knochen- (4%) und an zweiter Stelle Lebermetastasen (12,5%) am seltensten eine PD-L1-Expression besitzen. Haut- (20%), Peritoneal- (25%), und Lungen-/Pleura-Metastasen (20%) waren hingegen etwa gleich häufig PD-L1-positiv wie die Primärtumore. Die PD-L1-Positivitätsrate der LK-Metastasen (37,9%) liegt somit sowohl deutlich über dem Durchschnitt der Fernmetastasen (11%) als auch über den Positivitätsraten jeder anderen einzelnen Metastasen-Lokalisation.
In der Analyse der in dieser Arbeit ermittelten Daten ergeben sich in der Zusammenschau vier vorrangige Erkenntnisse:
1. Innerhalb des TNBC-Kollektivs erwarben LK-Metastasen in einigen Fällen (3/18 bzw. 16,67%) eine PD-L1-Positivität, welche im Primarius nicht vorhanden gewesen war, während eine primäre PD-L1-Positivität in der LK-Metastase nie verloren ging. Eine PD-L1-Expression war in LK-Metastasen somit häufiger und stärker ausgeprägt als in den zugehörigen Primärtumoren. Folglich könnte eine PD-L1-Diagnostik in den LK-Metastasen von PD-L1-negativen TNBC-Primärtumoren zusätzliche Informationen über die PD-L1-Expression liefern und zu einer individualisierteren Anti-PD-L1-Therapie führen. Denn auch die TNBC-Fälle von primär PD-L1-negativen, jedoch in der LK-Metastase -positiven Tumoren könnten von einer Anti-PD-L1-Therapie profitieren, was durch die alleinige Primarius-Untersuchung nicht ersichtlich ist. Eine PD-L1-Untersuchung der LK-Metastasen von TNBC-Tumoren ist in Hinblick auf eine Maximierung der Therapiemöglichkeiten somit essenziell, da mehr LK-Metastasen eine PD-L1-Positivität aufweisen als die Primärtumore.
2. Bei den Fernmetastasen des untersuchten TNBC-Kollektivs zeigte sich hingegen der gegenteilige Effekt, da diese eine PD-L1-Positivität nie neu erwarben und eine primäre PD-L1-Positivität häufig (2/9 bzw. 22,22%) während der Fernmetastasierung verloren ging. Im Fall von rein fernmetastasiertem TNBC ist es bezüglich der Therapieoptionen mit PD-L1-Inhibitoren folglich wichtiger, den Primarius auf PD-L1 zu testen, da dieser innerhalb des TNBC-Kollektivs häufiger eine PD-L1-Expression aufwies als die zugehörigen Fernmetastasen. Da die begrenzte Größe des betrachteten TNBC-Kollektivs allerdings nur eine limitierte Aussagekraft zulässt, wäre weitere Forschung in diesem Gebiet zu betreiben und idealerweise alle Tumor-Lokalisationen einzeln auf PD-L1 zu testen, um die Möglichkeit einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie nicht zu übersehen.
3. Im Gegensatz zum TNBC kam es in den Fernmetastasen des Luminal-B/HER2-negativ Subtyps häufiger zu einem Neuerwerb (5/32 bzw. 15,63%) einer PD-L1-Expression als zu ihrem Verlust (3/32 bzw. 9,38%). Der Anteil an PD-L1-positiven Fernmetastasen des Luminal-B/HER2-negativ Subtyps war zudem größer als der des TNBC. Die Möglichkeit einer Anti-PD-L1-Therapie bei PD-L1-positiven Fernmetastasen dieses Subtyps sollte daher in Betracht gezogen werden, da den gewonnenen Ergebnissen nach bis zu 18,8% der fernmetastasierten Patientinnen von dieser neuen Therapieoption profitieren könnten. Es gilt für Fälle des Luminal-B/HER2-negativ Subtyps somit, insbesondere die Fernmetastasen von primär PD-L1-negativen Tumoren auf PD-L1 zu testen, um keine Fälle mit einer neu erworbenen PD-L1-Expression zu übersehen. Eine weitere Erforschung des PD-L1-Expressionsmusters des Luminal-B/HER2-negativ Subtyps könnte weitere wichtige Erkenntnisse liefern und die Option einer Anti-PD-L1-Therapie evaluieren.
4. Zudem verdeutlicht die in dieser sowie bereits in anderen Studien festgestellte geringe, aber dennoch vorhandene Diskordanz des PD-L1-Status zwischen Primärtumoren und zugehörigen Metastasen die Bedeutung einer Gewebeentnahme und -untersuchung auf PD-L1. Durch eine regelhafte histopathologische Untersuchung von Metastasen, insbesondere bei primär PD-L1-negativem TNBC, sowie durch zusätzliche Schulungen der untersuchenden Pathologen zur Steigerung der Interrater-Reliabilität, könnte eine verbesserte Auswahl von Patientinnen für eine PD-L1-gerichtete Therapie stattfinden.