ICAM-1 als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren beim muskelinvasiven Urothelkarzinom

Abstract

Das Harnblasenkarzinom gehört weltweit zu den zehn häufigsten Krebserkrankungen. Die Therapie des Harnblasenkarzinoms hängt vom Krankheitsstadium ab. Oberflächliche Tumore können durch transurethrale Resektion oder intravesikale medikamentöse Therapien kontrolliert werden, während fortgeschrittene, muskelinvasive Tumore in der kurativen Erstlinientherapie mittels einer Cisplatin basierten neoadjuvanten Chemotherapie und anschließender radikaler Zystektomie behandelt werden. Da das Harnblasenkarzinom mit einem durchschnittlichen Erkrankungsalter von 70 Jahren vor allem ein Leiden des älteren Menschen ist, kann aufgrund von Nierenerkrankungen oder anderen Komorbiditäten die Erstlinientherapie häufig nicht angewandt werden. Im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium (Stadium IV) wird eine palliative Cisplatin-basierte Therapie empfohlen. Bei fehlender Cisplatin-Eignung oder Cisplatin-Refraktärität können seit 2016 Immuncheckpoint-Inhibitoren in der palliativen Erst- bzw. Zweitlinientherapie eingesetzt werden. Verschiedene Immuncheckpoint-Inhibitoren können dabei je nach Medikamentenauswahl biomarkerabhängig und -unabhängig eingesetzt werden. Immuncheckpoint-Inhibitoren sind therapeutische Antikörper, die die immunsuppressiven Moleküle programmed cell death protein 1 (PD-1) oder programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) blockieren. Im physiologischen Kontext trägt dieses Rezeptor-Liganden-Paar zur Kontrolle von Immunreaktionen bei und begrenzt so das Ausmaß einer Immunreaktion und potenzieller Autoimmunität. Einige Tumore exprimieren PD-L1 als Escape-Strategie, um die Anti-Tumor-Antwort zu umgehen, und bieten so einen Angriffspunkt für die Immuncheckpoint-Blockade. Bisherige Untersuchungen weisen darauf hin, dass Tumoren mit einer hohen PD L1 Expression besser auf eine Immun-Checkpoint-Inhibition ansprechen als PD L1 negative Tumoren. Insgesamt kann auf der Basis der immunhistochemisch bestimmten PD L1 Expression nur unzureichend das individuelle Ansprechen auf die verschiedenen Immuncheckpoint-Inhibitionen vorhergesagt werden, nicht zuletzt, weil unterschiedliche diagnostische Antikörper-Scoring-Systeme und Schwellenwerte zum Einsatz kommen. Ein wichtiges Ziel der aktuellen Forschung ist es daher, die Interaktion zwischen dem Immunsystem und dem Harnblasenkarzinom besser zu verstehen und auf diesem Weg zuverlässigere prädiktive Selektionskriterien für Patienten zu finden, die wahrscheinlich von einer Immuncheckpoint-Blockade profitieren. Die entscheidende Anti-Tumor-Immunität findet an der immunologischen Synapse statt, die die funktionelle Verbindung zwischen der tumorantigenspezifischen zytotoxischen T-Zelle und der Tumorzelle darstellt. Möglicherweise sind Bestandteile der immunologischen Synapse daher ebenfalls geeignete Biomarker für die Vorhersage eines Therapieansprechens auf Immuncheckpoint-Inhibitoren. Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Eignung des interzellulären Zelladhäsionsmoleküls 1 (ICAM-1) als prädiktiven Biomarker für das Ansprechen auf Immuncheckpoint Inhibitoren zu untersuchen. ICAM-1 ist ein essenzieller Bestandteil der immunologischen Synapse, indem es eine stabile Adhäsion zwischen Tumor- und T Zelle vermittelt und so eine zuverlässige Tumorzell-Zytolyse ermöglicht. Zur Beantwortung dieser Frage wurden zunächst die Expression von ICAM-1 und PD-L1 sowie die Dichte zytotoxischer T-Lymphozyten in einem großen Patientenkollektiv mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom untersucht, um deren Verteilung und Häufigkeit zu erfassen. Im zweiten Teil der Arbeit wurden diese Marker in Tumorproben von Patienten untersucht, die eine Immuncheckpoint-Therapie erhalten hatten, um den tatsächlichen prädiktiven Wert der Biomarker zu bestimmen. Diese Analysen könnten es ermöglichen eine Patientengruppe mit besonders gutem oder besonders schlechtem Therapieansprechen zu identifizieren und so die klinische Entscheidungsfindung zu unterstützen.