Synthese tumorassoziierter Glycopeptidkonjugate basierend auf den epithelialen Mucinen MUC1 und MUC4 als potentielle Antitumorvakzine

Abstract

Die Immuntherapie stellt eine hoffnungsvolle Alternative zu etablierten Behandlungsmethoden für Krebserkrankungen dar. Durch die Aktivierung des Immunsystems erhofft man sich eine selektive Abtötung von Tumorzellen. Eine solche Aktivierung kann durch Vakzinierung mit Glycopeptiden, welche Partialstrukturen tumorassoziierter Oberflächenglycoproteine darstellen, erfolgen. Um eine effektive Immunantwort zu erreichen, ist allerdings eine Konjugation dieser Glycopeptide mit immunogenen Trägern nötig. Zur Darstellung solcher Konjugate wurden im Rahmen dieser Arbeit zunächst mehrere, mit tumorassoziierten Kohlenhydraten glycosylierte Aminosäurebausteine dargestellt. Diese Bausteine wurden anschließend zur Festphasensynthese von Glycopeptiden eingesetzt. Durch ein neuartiges, chemoselektives Kupplungsverfahren konnten diese tumorassoziierten Glycopeptide an ein immunogenes Trägerprotein angebunden werden. Weiterhin wurde durch Festphasenpeptidsynthese ausgehend von einem tetrafunktionellen Lysin-Baustein ein dendrimeres Glycopeptid (MAP) erzeugt. Die Darstellung von vollsynthetischen Vakzinen gelang in Form von Konjugaten bestehend aus einem universellen T-Zell-Epitop und einem tumorassoziierten Glycopeptid. Diese Synthesen wurden ausgehend von einem festphasengebundenen, orthogonal geschützten Lysin durchgeführt. Abschließend wurde die Synthese von Konjugaten bestehend aus einem tumorassoziierten Glycopeptid und dem Mitogen Pam3Cys untersucht.

Immunotherapy might possess a great potential for treating cancer. By activating the human immune system, selective eradication of cancer cells could be possible. Such an immunoactivation might be achieved by active immunisation using vaccines comprised of glycopeptides which represent partial structures of tumor-associated transmembrane glycoproteins. In order to achieve an effective immune reaction, conjugation of these glycopeptides to immunogenic carriers is required. To gain access to such conjugates, several glycosyl-amino acids bearing tumor-associated antigens have been synthesized. These building blocks were used in the solid-phase synthesis of glycopeptides. By applying a new chemoselective conjugation reaction, the glycopeptides were coupled to an immunogenic carrier-protein. Furthermore, a dendrimeric glycopeptide (MAP) was synthesized on solid-phase starting from a tetrafunctional lysine-core. The synthesis of fully-synthetic vaccines consisting of a universal T-cell-epitope and a tumor-associated glycopeptide was achieved by sequential synthesis applying an orthogonal protected lysine bound to the solid-phase. Moreover, synthesis of conjugates consisting of tumor-associated glycopeptides and the mitogenic lipopeptide Pam3Cys was examined.