Charakterisierung einer neuartigen T-Zell-Stimulation durch humane neutrophile Granulozyten
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Die Immuntherapie zur Behandlung von Tumorerkrankungen gilt als Durchbruch in der Medizin und stellt neben der Chemotherapie, der Bestrahlung und der Chirurgie eine weitere Therapiesäule dar. Dennoch bleiben maligne Tumorerkrankungen aufgrund ihrer sogenannten „Tumor Evasions-Mechanismen“ schwer therapierbar. Die Expression des Arginin-hydrolysierenden Enzyms Arginase 1 stellt einen dieser Evasions-Mechanismen dar. Myeloische Zellen, die vom Tumor rekrutiert werden, exprimieren Arginase 1 und depletieren konsekutiv Arginin im Tumormilieu. Da T Zellen suffiziente Mengen der Aminosäure Arginin benötigen, um bei Aktivierung ihre Funktionen ausüben zu können, werden sie im Tumorgewebe durch den Argininmangel stark inhibiert. Zu den von Tumoren rekrutierten myeloischen Zellen zählen insbesondere auch polymorphkernige neutrophile Granulozyten (PMN), die eine konstitutive Arginase 1 Expression aufweisen. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte der Arginase-Inhibition humaner PMN auf aktivierte T-Zellen untersucht. Dabei wurde erstmalig ein stark immunstimulierender Effekt von PMN auf T-Zellen beschrieben, wobei hohe PMN-Dichten und eine ausreichende Argininkonzentration erforderlich waren. Letzteres wurde entweder durch die Inhibition der Arginase 1 mit nor-NOHA oder INCB001158, oder mit der Supplementierung ausreichender Mengen Arginin gewährleistet. Die Charakterisierung des PMN-Überstandes (PMN-ÜS) zeigte, dass der immunstimulierende Faktor ein Molekulargewicht < 3 kDa aufweist, stark hydrophil und sehr hitzestabil ist. Erste Auswertungen der Metabolomanalysen der PMN-ÜS deuteten darauf hin, dass es sich bei der gesuchten Substanz um Dipeptide oder Aminosäurederivate handeln könnte. Diese Ergebnisse werden in laufenden Follow-up Experimenten näher untersucht.
Durch die immunstimulierende Hyperaktivierung von T-Zellen konnten bis zu 20-fach höhere Proliferationswerte bei deutlich verbesserter Viabilität beobachtet werden. Eine ausgeprägt aktivierte Morphologie dieser T-Zellen war assoziiert mit einem stark erhöhten Metabolismus, sowohl der oxidativen Phosphorylierung wie auch der aeroben Glykolyse. Des Weiteren konnte eine verstärkte Synthese von Interleukin-5 (IL-5), IL 9 und IL-17 beobachtet werden. Hyperaktivierte T Zellen zeigten eine schnellere und stärkere anti-tumorale Zytotoxizität als konventionell aktivierte T-Zellen. Diese Beobachtungen konnten zusätzlich mittels Proteomanalyse hyperaktivierter T-Zellen bestätigt werden: erste Auswertungen dieser Daten zeigten eine erhöhte Expression von Proteinen, die an Zellteilung und Zellzyklus, sowie der Biosynthese und dem Metabolismus von Aminosäuren in hyperaktivierten T-Zellen beteiligt sind.
Von großer klinisch-translationaler Bedeutung ist auch, dass anerge und seneszente T-Zellen von Patienten mit Multiplem Myelom durch die PMN-sezernierte immunstimulierende Aktivität unter gleichzeitiger Arginase 1-Inhibition sehr stark (re-)aktiviert werden konnten. Diese Beobachtung könnte eine wichtige Ergänzung für Immuntherapien werden, da die durch myeloische Suppressorzellen herbeigeführte T-Zellanergie ein häufig auftretendes Problem für die Anwendung einer Immuntherapie darstellt. So wird ein Arginase-Inhibitor als neuartiges Therapeutikum zur Inhibition der Tumor-induzierten Immunevasion aktuell bereits in frühen klinischen Studien evaluiert.