Studien zur Totalsynthese von Monilicin und strukturverwandten Naturstoffen

Abstract

Ziel dieser Arbeit war die Totalsynthese von Monilicin. Seine Chlor- und Brom-Derivate wurden aus Monilinia fructicola isoliert und zeigten fungizide Wirkung. Die Schlüsselschritte der Synthese sind der Aufbau des ε-Lakton, die Einführung der exozyklischen Carboxymethyl-Gruppe und der Einbau der Doppelbindung in das Lakton. Es wurden drei Synthesestrategien verfolgt, wobei die Bildung des Laktons über eine Veresterung erfolgen sollte.rnÜber enantioselektive Syntheseschritte sollten die reinen Enantiomere erhalten werden. Ausgehend vom Orcinol erfolgte auf allen Syntheserouten zuerst der Aufbau des 5-Hydroxy-7-methylchromon-Grundgerüstes, und anschließend dessen Funktionalisierung in den Positionen 2 und 3. Der Ringschluss zum ε-Lakton gelang über eine Steglich-Veresterung. Syntheseweg A lieferte nach der Oxidation der primären exozyklischen Alkoholgruppe und anschließender Methylierung das Dihydromonilicin. Auf dem Syntheseweg B gelang die Einführung der späteren exozyklischen Carboxymethyl-Gruppe vor der Laktonisierung. Aus der Dicarbonsäure konnte zum ersten Mal auch der Naturstoff Oxalicumon C totalsynthetisch dargestellt und seine absolute Konfiguration aufgeklärt werden. Nach selektiver Hydrolyse konnte aus Oxalicumon C ebenfalls das Dihydromonilicin synthetisiert werden. Die Darstellung von Monilicin durch Einführung der Doppelbindung in das Dihydromonilicin oder bereits vor der Laktonisierung (Syntheseweg C) konnte nicht erreicht werden. Einige der Chromon-Derivate zeigten fungizide und zytotoxische Aktivitäten. rn

Aim of this thesis was the total synthesis of monilicine. Its derivatives chloro- and bromomonilicine were isolated from Monilinia fructicola and showed fungicidal activity. The key steps of the synthesis are the formation of the ε-lactone, the installation of the exocyclic carboxymethyl moiety and the implementation of a double bond into the lactone. rnThree different synthetic strategies were elaborated in which the construction of the lactone should be achieved by an esterification reaction. The pure enantiomers should be accessible by enantioselective reaction steps. Starting with orcinol the 5-hydroxy-7-methylchromone skeleton was build up at first on all synthesis routes and subsequently functionalized in position 2 and 3. The ring closure towards the ε-lactone was possible using a Steglich esterification. After oxidation of the primary alcohol moiety followed by a methylation reaction the dihydromonilicine was obtained on synthesis pathway A. On pathway B the installation of the exocyclic carboxymethyl moiety could be achieved successfully prior to the lactonization. Using the dicarboxylic acid precursor the first total synthesis of the natural product oxalicumone C and the elucidation of its absolute configuration was achieved. After selective hydrolysis of oxalicumone C the dihydromonilicine could also be synthesized. The establishing of monilicine could not be achieved, neither by implementation of the double bound into dihydromonilicine nor prior to the lactonization (synthesis pathway C). Some of the chromone derivatives exhibit antifungal and cytotoxic properties. rn