B cells modulate the homeostasis of splenic marginal zone antigen-presenting cells to promote anti-viral CD8+ T cell responses

Abstract

CMV gehört zur Spezies Familie der β-Herpesviridae, die eine chronische, asymptomatische Infektionen verursachen können. Eine Rekonstitution von CD8+ T-Lymphozyten korreliert dabei mit der Genesung von HCMV-Infektionen. Ebenso bietet die Transplantation von virusspezifischen CD8+ T-Zellen Schutz vor CMV-Infektionen bei immungeschwächten Mäusen. Im Gegensatz zu den T-Zellen ist die Rolle der B-Zellen bei der CMV-Infektionen jedoch deutlich weniger erforscht. B-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Sekretion von Antikörpern, tragen maßgeblich zur humoralen Immunantwort bei und dienen somit dem Schutz gegen virale Infektionen. Darüber hinaus sind B-Zellen entscheidend für die Entwicklung des funktionalen Aufbaus der Milz, insbesondere für die Aufrechterhaltung der sogenannten Marginalzone. In der MZ interagieren angeborene und adaptive Immunzellen mit durch Blut übertragenen Antigenen, um eine Immunreaktion unter anderem gegen virale Pathogene einzuleiten. Auch milz-residente APCs wie CD169+ marginale metallophile Makrophagen, SIGN-R1+ MZ-Makrophagen und cDC spielen eine wichtige Rolle in der Abwehr von Virusinfektionen. Diese Zellen internalisieren Antigene aus dem Blutkreislauf, degradieren sie und initialisieren somit eine adaptive Immunantwort. Veröffentlichungen zufolge sind marginale metallophile CD169+ Makrophagen der Zelltyp, der am meisten von Viren infiziert wird. Marginale metallophile CD169+ Makrophagen übertragen Antigene über das CD169-Molekül auf CD8+ cDCs, die darauf folgend eine wirksame CD8+ T-Zell-Antwort auslösen können39. cDC werden in die Untergruppen cDC1- und cDC2 unterteilt, können aber auch in weitere cDC-Untergruppen unterteilt werden, mit jeweils unterschiedlichen immunmodulatorischen Funktionen haben. Unter den CD8+ cDC1-Subpopulationen sind Langerin+cDC1, die sich vorwiegend in der milzspezifischen MZ befinden, die am stärksten im Auslösen einer CD8+-T-Zell-Immunantwort spezialisierte kreuzpräsentierende. Jedoch ist noch nicht bekannt, ob B-Zellen, über die in der MZ vorhandenen APC eine Rolle bei antiviralen CD8+ T-Zellantworten modulieren. Durch diese Studie stellte sich heraus, dass B-Zellen die virusspezifischen CD8+ T-Zell-Antworten begünstigen. Interessanterweise bietet die verringerte Antigenpräsentationskapazität der APC in Mäusen ohne B-Zellen eine vernünftige mechanistische Erklärung für dieses Phänomen. Wir zeigenen, dass B-Zellen durch die Expression von LTβ in der Lage sind, die Präsenz von marginalen metallophilen CD169+ Makrophagen in der Milz aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus haben wir mit Hilfe der hochdimensionalen Durchflusszytometrie gezeigt, dass die Abwesenheit von B-Zellen und folglich eine Verringerung der marginalen metallophilen CD169+ Makrophagenpopulation zu einer Reduktion von Langerin+XCR1+ cDC1s führt, welche für das Auslösen einer MCMV-spezifischen CD8+ T-Zell-Antworten erantwortlich sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die hier vorgestellten Studien neue Erkenntnisse über die Funktion von B-Zellen im Kontext der antiviralen Immunität liefern. Neben dem Beitrag zur Virusbeseitigung durch die Produktion von Antikörpern und Zytokinen zeigen unsere Ergebnisse, dass B-Zellen in der Lage sind, virusspezifische CD8+ T-Zellantworte aufrechtzuerhalten, indem sie APC wie Makrophagen und dendritische Zellen modulieren kontrollieren. Wir hoffen, dass unsere Erkenntnisse tragen somit zum weiteren Verständnis der Funktion von B-Zellen in der virusspezifischen Immunantwort bei und bilden demnach Grundlagen für neue Therapieansätze zur Behandlung von Erkrankungen.