Hyperaktivierung humaner T-Zellen durch neutrophile Granulozyten unter Arginaseinhibition

Abstract

Im TME wirken unterschiedlichste Mechanismen immunsuppressiv und hemmen vor allem T-Zellen in ihren antitumoralen Funktionen und Eigenschaften. Diese umfassen die Induktion und Rekrutierung von MDSCs, die Expression von hemmenden Rezeptoren, die Reduktion von Nährstoffen und Sauerstoff und somit veränderte metabolische Bedingungen für T-Zellen, die Sekretion von hemmenden Zytokinen oder ROS und die Arginase-vermittelte Depletion von der für die T-Zellaktivierung essenziellen Aminosäure Arginin. Diese vielfältigen immunsuppressiven Mechanismen machen deutlich, dass Tumor(immun)therapie vielfältig sein muss, um die Funktion von T-Zellen auf unterschiedlichste Weise zu unterstützen und zu verbessern. Ein bei konsekutiver Hemmung der Arginase-induzierten Arginin-Depletion gewonnener Überstand humaner PMN (PMN-ÜS) wirkt dagegen auf aktivierte T-Zellen sehr stark stimulierend, wie unserer Arbeitsgruppe erstmals gezeigt hatte. In der hier vorliegenden Arbeit wurden verschiedene zentrale Aspekte dieser so hyperaktivierten T-Zellen detailliert untersucht. Diese T-Zellen zeigten eine deutliche Differenzierung hin zu effizienten antitumoralen T-Zellphänotypen wie TCM und naiven CD28+CD57- T-Zellen. Dies zeigte sich nicht nur in T-Zellen gesunder Spender, sondern auch in anergen und seneszenten T-Zellen aus dem Knochenmark und peripheren Blut von Patienten mit Multiplen Myelom, die bei Aktivierung in PMN-ÜS stark proliferieren können. Die Hyperaktivierung humaner T-Zellen war assoziiert mit einem gesteigerten Metabolismus, sowohl von Glykolyse als auch von oxidativer Phosphorylierung, vermehrter Glukose-Aufnahme sowie einem Kinase-Profil, welches mit einer gesteigerten Protein-Translation assoziiert ist. Auch konnte eine verstärkte Degranulation, ein Grundpfeiler effektiver Zytotoxizität, in den T-Zellen induziert werden. Hyperaktivierte T-Zellen zeigten eine bessere Viabilität in Langzeitkultivierungen und auch nach wiederholter peptidspezifischer Restimulation eine höhere antitumorale Zytotoxizität. Durch die PMN-induzierte Hyperaktivierung erlangen T-Zellen also Eigenschaften, die sie vermutlich deutlich effektiver in ihren antitumoralen Funktionen auch in vivo machen. Ein Großteil der neu entwickelten Tumortherapien basiert auf der Aktivierung des T-Zell-Kompartiments im Immunsystem. Für ICI, CAR-T-Zellen, TCR-T-Zellen, Tumorimpfungen oder bispezifische Antikörper liefern die, molekular noch nicht identifizierten, durch PMN sezernierten T-Zell stimulierenden Faktoren unter Arginaseinhibition genau die Art der vielfältigen T-Zellaktivierung, die in der zukünftigen Tumorimmuntherapie eine immer größere Rolle spielen wird.