Interleukin-1 signaling in the blood-brain barrier influences the behavioral response to chronic social stress

Abstract

Chronic stress is a major risk factor for depression, leading to systemic immune activation and neuroinflammation, both of which contribute to the development of depressive symptoms. The blood-brain barrier (BBB), with endothelial cells as a central component, plays a crucial role in maintaining central nervous system (CNS) homeostasis by regulating the exchange of molecules and immune cells between the blood and CNS. However, the precise impact of chronic stress on BBB function and whether BBB components contribute to the establishment of depression-like behavior following stress remain unclear. Interleukin-1 (IL-1), a key pro-inflammatory cytokine, plays a central role in the development of stress-induced behavioral changes. Its receptor, IL-1R1, is primarily expressed by BBB endothelial cells (BECs) in the CNS, but its expression is restricted to a small subset of these cells under steady-state conditions. Chronic social defeat (CSD) stress has been shown to upregulate IL-1R1 expression on BECs, potentially driving BBB activation during stress. Although systemic endothelial IL 1R1 deletion has been shown to alleviate stress-induced behavioral symptoms, it remains unclear whether IL-1 signaling specifically in BECs mediates these effects. Using the Slco1c1-CreERT2 mouse strain to delete IL-1R1 selectively in BECs, this study aimed to investigate the role of IL-1 signaling in BECs during CSD and its contribution to depression-like behavior. Here, we show that IL-1 signaling in BECs is critical for mediating stress-induced behavioral dysfunction, as conditional deletion of IL-1R1 in BECs increased stress resilience and ameliorated behavioral changes following CSD. We found that IL-1R1⁺ BECs constitute a small, distinctly activated BEC subset under steady-state conditions. CSD stress further increased IL-1R1 expression on BECs, which was essential for their activation during stress. Notably, IL-1 signaling in BECs influenced behavior independently of peripheral immune cell infiltration or neuroinflammation, suggesting that alternative mechanisms are involved. While IL-1 signaling is a well-established key regulator of chronic stress responses, our results demonstrate that this effect is specifically mediated through BECs, highlighting the importance of the BBB in the chronic stress response. Taken together, our findings suggest that targeting IL-1 signaling in BECs could be a promising strategy for mitigating stress-induced neurovascular dysfunction and its associated behavioral consequences.

Chronischer Stress ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von Depressionen. Er bewirkt eine anhaltende Aktivierung des Immunsystems sowie Neuroinflammation, wodurch die Entstehung depressiver Symptome begünstigt wird. Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) mit ihren Endothelzellen als zentralem Bestandteil steuert den Austausch von Molekülen und Immunzellen zwischen Blut und Zentralnervensystem (ZNS) und trägt somit maßgeblich zur Aufrechterhaltung des Gleichgewichts im ZNS bei. Allerdings ist bislang ungeklärt, wie chronischer Stress die Funktion der BHS beeinflusst und inwieweit ihre Bestandteile zur Entstehung depressiven Verhaltens nach Stress beitragen. Interleukin-1 (IL-1) ist ein wichtiges pro-entzündliches Zytokin mit einer zentralen Rolle in der Entstehung stressinduzierter Verhaltensstörungen. Sein Rezeptor, IL-1R1, wird im ZNS unter homöostatischen Bedingungen hauptsächlich von Endothelzellen der BHS exprimiert, jedoch nur von einem kleinen Anteil dieser Zellen. Es wurde gezeigt, dass „chronischer sozialer Niederlage“ (CSD)-Stress die IL-1R1-Expression in den BHS-Endothelzellen erhöht, was zur Aktivierung der BHS während Stress beitragen könnte. Die Deletion des IL-1R1 in Endothelzellen des gesamten Körpers konnte stressinduzierte Verhaltensstörungen teilweise verhindern. Allerdings ist bislang unklar, ob dieser Effekt durch IL-1-Signale speziell in Endothelzellen der BHS vermittelt wird. Zur Klärung dieser Frage verwendeten wir das Slco1c1-CreERT2-Mausmodell, das die gezielte Deletion von IL-1R1 in BHS-Endothelzellen ermöglicht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass IL-1-Signale in den Endothelzellen der BHS eine zentrale Rolle in der Entwicklung stressinduzierter Verhaltensstörungen spielen, denn die Deletion von IL-1R1 in diesen Zellen verringerte die CSD-induzierten Verhaltensstörungen signifikant. IL-1R1⁺ Endothelzellen bildeten unter homöostatischen Bedingungen eine kleine Zellpopulation mit aktiviertem Phänotyp. CSD führte zu einer verstärkten IL-1R1-Expression in diesen Zellen, die essenziell für ihre Aktivierung während CSD-Stress war. Interessanterweise beeinflusste der IL-1-Signalweg in BHS-Endothelzellen das Verhalten unabhängig von der Infiltration peripherer Immunzellen oder einer generellen Neuroinflammation, was auf andere involvierte Mechanismen hindeutet. Während die Rolle des IL-1-Signalwegs in chronischem Stress bereits etabliert war, zeigen unsere Ergebnisse, dass diese Effekte unter anderem über BHS-Endothelzellen vermittelt werden und unterstreichen die Bedeutung der BHS in der Regulation der Stressantwort. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die gezielte Modulation von IL-1-Signalen in BHS-Endothelzellen eine vielversprechende Strategie zur Verhinderung stressinduzierter BHS-Dysfunktionen und der damit verbundenen Verhaltensveränderungen darstellen könnte.