The epigenetic landscape of the heart in ischemia-reperfusion injury

Abstract

Ischemic heart diseases are the leading cause of death worldwide. Cardiomyocytes detect and adapt to hypoxic and nutritional stress through immediate transcriptional, translational and metabolic responses. The environmental effects of ischemia on chromatin nanostructure were analysed by characterising and integrating chromatin structure with differential gene expression analysis. Short-term oxygen and nutrient deprivation (OND) of the cardiomyocyte cell-line HL-1 induces a previously undescribed chromatin architecture, consisting of large, chromatin sparse voids interspersed between ring-like structures. Along with chromatin compaction, histones become deacetylated and transcription is repressed. Among the regions which are affected by altered acetylation are genes previously reported to be differentially expressed in cardiac diseases. OND induced chromatin compaction and histone deacetylation are reversible, and upon restitution of normoxia and nutrients, chromatin adopts a more open structure than in untreated cells, with in particular the expression of histone genes becoming repressed. The compacted state of chromatin reduces transcription, while the open chromatin structure, induced upon recovery, provokes a transitory increase in transcription. Mechanistically, chromatin compaction is associated with depletion of ATP and redistribution of the polyamine pool into the nucleus by mass action. Inhibition of histone deacetylation or polyamine synthesis prior to OND promotes a more relaxed chromatin structure, implicating that HDAC inhibitors could have considerable therapeutic benefit in the treatment of ischemic heart diseases. These studies exemplify the dynamic capacity of chromatin architecture to physically respond to environmental conditions, directly link cellular energy status to chromatin compaction and provide insight into the effect ischemia has on the nuclear architecture of cells.

Ischämische Herzerkrankungen sind die häufigste Todesursache weltweit. Herzmuskelzellen können ischämische Zustände wahrnehmen und ihre Transkription, Translation und ihren Metabolismus an die hypoxischen, nährstoffarmen Bedingungen anpassen. In der vorliegenden Studie wurden die Auswirkungen einer künstlich induzierten Ischämie auf die Nanostruktur des Chromatins von Herzmuskelzellen untersucht. Eine kurzzeitige Sauer- und Nährstoffunterversorgung der murinen Herzmuskelzelllinie HL-1 induziert eine bis dato unbeschriebene Architektur des Chromatins, bestehend aus ringförmigen DNA-Atollen, die zwischen großen, DNA-freien Regionen liegen. Neben der starken Verdichtung des Chromatins wird Histon H3 deacetyliert und die Transkription kommt zum Erliegen. Ein hoher Anteil genomischer Regionen, die von der Deacetylierung betroffen sind, liegen in der Nähe von Genen, deren veränderte Expression im Kontext mit Herzerkrankungen beschrieben wurden. Sowohl Die Verdichtung des Chromatins als auch die Deacetylierung von H3 sind reversibel sobald die Sauer- und Nährstoffversorgung wieder hergestellt wird. Das Chromatin nimmt nach der Wiederversorgung eine offenere Konfiguration an und Histongene werden herabreguliert. Kompaktes Chromatin verhindert Transkription, während die offene Struktur des Chromatins nach dem Ende der Mangelversorgung einen vorübergehenden Anstieg der Genexpression verursacht. Mechanistisch wird die Verdichtung des Chromatins durch den Abfall in Adenosintriphosphat und die Freisetzung von Polyaminen verursacht, die sich per Ladungsausgleich vom Zytoplasma in den Zellkern verlagern. Die Hemmung von Histondeacetylasen und Enzymen der Polyaminsynthese vor der induzierten Ischämie bewirkt eine weniger kompakte Struktur des Chromatins während der Mangelversorgung und kann daher als Behandlungsmethode von akut ischämischen Zuständen in Erwägung gezogen werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sind ein Beispiel für die dynamische Kapazität des Chromatins auf Veränderungen des Milieus zu reagieren. Diese Studie verbindet den zellulären Energiehaushalt mit der Struktur des Chromatins und gibt Einblick in die nukleare Architektur von Zellen.