Physiological roles of the DNA demethylation-associated proteins Gadd45a and Ing1

Abstract

Active DNA demethylation is essential for regulating epigenetic gene activation. The Growth arrest- and DNA damage-inducible protein 45 alpha (Gadd45a) is involved in DNA demethylation and is targeted to chromatin by the H3K4me3 reader Inhibitor of growth protein 1 (Ing1). The physiological roles of Gadd45a- and Ing1 mediated DNA demethylation are largely unknown. Using knockout mice, I demonstrate that loss of Gadd45a and Ing1 synergistically leads to premature aging. Mice deficient of Gadd45a and Ing1 suffer from shortened lifespan, failure to thrive, kyphosis, weight reduction, ovarian atrophy, and female infertility. Hypotrophy of adipose tissue in Gadd45a- and Ing1-deficient mice is correlated to browning of white adipose tissue and organism-wide elevated catabolism. Adipose tissue hypotrophy is recapitulated in vitro by a failure of Gadd45a- and Ing1 deficient cells to differentiate along the adipogenic lineage – a phenotype that is correlated to local DNA hypermethylation of differentiation-associated genes. These results uncover a role for Gadd45a and Ing1 in aging and highlight DNA demethylation as a potential determinant of lifespan regulation.

Aktive DNA-Demethylierung ist essentiell für die epigenetische Aktivierung von Genexpression. Growth arrest- and DNA damage-inducible protein 45 alpha (Gadd45a) ist beteiligt an DNA-Demethylierung und wird von dem H3K4me3-erkennenden Protein Inhibitor of Growth 1 (Ing1) zum Chromatin geführt. Die physiologische Rolle von Gadd45a- und Ing1-vermittelter DNA-Demethylierung ist weitestgehend unbekannt. Mit Hilfe von Knockout-Mäusen demonstriere ich, dass ein Fehlen von Gadd45a und Ing1 synergistisch zu vorzeitiger Alterung führt. Gadd45a- und Ing1-defiziente Mäuse haben eine verkürzte Lebenserwartung, Wachstumsstörungen, Kyphose, verringertes Körpergewicht, atrophierte Ovarien und weibliche Infertilität. Eine Hypotrophie des Fettgewebes in Gadd45a-und Ing1-defizienten Mäusen korreliert mit einer partiellen Umwandlung von weißem zu braunen Fettgewebe und einem systemisch erhöhten Katabolismus. Diese Fettgewebshypotrophie wird in vitro rekapituliert durch eine verringerte Differenzierung von Gadd45a- und Ing1-defizienten Zellen zu Adipozyten, welche mit lokaler DNA-Hypermethylierung von differenzierungs-assoziierten Genen korreliert. Diese Ergebnisse enthüllen eine Funktion von Gadd45a und Ing1 im Alterungsprozess und stellen DNA-Demethylierung als einen potentiellen Schlüsselfaktor in der Regulierung der Lebenserwartung heraus.