Die Rolle von TGFβ1 in Thrombozyten im Rahmen der arteriellen Thrombose und Neointimabildung nach experimenteller Gefäßwandverletzung
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Die Koronarangioplastie als therapeutische Maßnahme der koronaren Herzkrankheit ist mit einem erhöhten Risiko für Restenosen im behandelten Gefäßareal verbunden, dem mit Hilfe von Thrombozytenaggregationshemmern gegengesteuert wird. Die Aktivierung der Thrombozyten ist allerdings neben der akuten Thrombusbildung auch für die vaskuläre Wundheilung von zentraler Bedeutung, da durch diese unter anderem die Freisetzung des Wachstumsfaktors TGFβ1 aus der Thrombozytengranula stimuliert wird. Frühere Studien zeigten, dass eine genetische TGFβ1-Überexpression in einer verstärkten intimalen Hyperplasie, eine Behandlung mit TGFβ1-Antikörper dagegen in einer reduzierten Intimahyperplasie resultiert. In diesen Studien wurde jedoch nur das systemische TGFβ1 berücksichtigt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Bedeutung von TGFβ1, exprimiert und freigesetzt von aktivierten Thrombozyten, für die akute Thrombusbildung und die chronisch vaskuläre Wundheilung in Antwort auf eine arterielle Gefäßwandverletzung zu untersuchen.
Mäuse mit gefloxten TGFβ1-Allelen wurden mit Mäusen verpaart, die unter der Kontrolle des murinen Megakaryozyten-spezifischen Pf4-Promoters eine Cre-Rekombinase exprimierten. Die dabei entstandene Mauslinie mit konstitutiver Plättchen-spezifischer TGFβ1-Deletion und deren Kontrollgruppe wurde hinsichtlich ihres vaskulären Phänotyps in vivo und ex vivo charakterisiert und analysiert. Zur Untersuchung der arteriellen Thrombose und Neointimabildung wurde mittels Eisen-(III)-chlorid-Modell eine experimentelle Gefäßwandläsion in der Arteria carotis communis induziert und sowohl prä- als auch postoperativ die Blutflussgeschwindigkeit im verletzten Gefäß gemessen. Die Morphometrie der arteriellen Läsion resultierte neben einer signifikant verkleinerten Intimahyperplasie und verminderten Lumenstenose in einer signifikanten Verdickung der Media und einer tendenziell (nicht signifikant) vergrößerten Gesamtgefäßfläche. Die Blutflussmessung ergab keinerlei Beeinflussung der akuten arteriellen Thrombose durch die Plättchen-spezifische TGFβ1-Deletion. Auch eine Beeinträchtigung der Hämatopoese, der Hämostase und der Thrombozytenaggregation konnte ausgeschlossen werden. Mit Hilfe immunhistochemischer Färbungen wurde in den Plättchen-spezifischen TGFβ1-KO-Mäusen nach vaskulärer Verletzung eine verstärkte mediale Proteasenexpression (MMP2, MMP9 und Thrombin) beobachtet. Diese könnte durch einen gesteigerten extrazellulären Matrix-Abbau, einen vermehrten Kollagenumsatz und eine verstärkte Migration glatter Muskelzellen das vaskuläre Remodeling beeinflusst haben und demnach zur verminderten Neointimabildung beigetragen haben. Ebenfalls mit Hilfe der Immunhistochemie nachweisbar war eine signifikant verbesserte Reendothelialisierung der vaskulären Läsionen in den Plättchen-spezifischen TGFβ1-KO-Mäusen. Hierbei wurde TGFβ1 als möglicher negativer Regulator der Endothelzellproliferation und ein vermutlich durch den TGFβ Typ I-Rezeptor (ALK5) vermitteltes vermindert hemmendes TGFβ-Signal als möglicher Mechanismus identifiziert. Zusammenfassend kann man sagen, dass aufgrund der Befunde der vorliegenden wissenschaftlichen Untersuchung das Fehlen von TGFβ1 in murinen Thrombozyten vor einer übermäßigen postoperativen Neointimabildung schützt und die Regeneration des Endothels fördert. Demnach kann davon ausgegangen werden, dass Plättchen-spezifisches TGFβ1 eine essentielle Rolle im chronisch vaskulären Remodeling-Prozess spielt. Zudem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass zielgerichtetes TGFβ1-Signaling die postthrombotischen Wundheilungsprozesse verbessert, ohne dabei die Hämostase oder arterielle Thrombose zu beeinflussen, sodass dies eine Erweiterung der Möglichkeiten zur Reduzierung der Restenoseraten nach vaskulärer Verletzung darstellen könnte.