Kohlenhydrat-Auxiliare in der asymmetrischen Synthese chiraler Stickstoffheterocyclen und Alkaloide

Abstract

In dieser Arbeit wurden durch Verwendung eines stereodifferenzierenden Kohlenhydrat-Auxiliars chirale Stickstoffheterocyclen und enantiomerenreine Piperidin-Alkaloide synthetisiert. Alkaloide mit einer Piperidin-Grundstruktur sind in der Natur weit verbreitet und weisen vielfältige biologische Aktivitäten auf. Zusammen mit synthetischen Derivaten sind sie daher von großem Interesse für die Wirkstoffforschung. Mit dem aus D-Arabinose zugänglichen 2,3,4-Tri-O-pivaloyl-D-arabinosylamin wurden mit hoher Stereoselektivität N-Glycosyl-dehydropiperidinone aufgebaut, die vielfältig modifizierbare Ausgangsverbindungen zur Synthese unterschiedlich substituierter Stickstoffheterocyclen darstellen. In einer Vielzahl vor allem metallorganischer Reaktionen waren regio- und stereoselektive Derivatisierungen an allen Positionen der N-glycosidisch gebundenen Dehydropiperidinone möglich. Durchgeführt wurden z. B. die Addition aktivierter Cuprate, elektrophile Substitutionen, Reduktionen, Iod-Magnesium-Austausch sowie palladium- und kupferkatalysierte Kupplungen. Die Kombination dieser Methoden führte zu mehrfach substituierten Piperidinen. In einer Ringschlussmetathese wurde zudem ein Zugang zu bicyclischen Heterocyclen geschaffen. Das Kohlenhydrat-Auxiliar steuert den stereochemischen Verlauf der Bildung der Dehydropiperidinone und der daran durchgeführten Funktionalisierungen. Die Konfigurationen der neu gebildeten Stereozentren wurden mittels Röntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie sowie durch die Überführung der Piperidin-Derivate in Alkaloide mit bekanntem Drehwert ermittelt. Die Stickstoffheterocyclen können nach Entfernen der Enamin-Doppelbindung durch milde Acidolyse vom Kohlenhydrat-Auxiliar abgespalten werden, wodurch man die enantiomerenreinen Alkaloide erhält.

In this thesis, chiral nitrogen heterocycles and enantiomerically pure piperidine alkaloids were synthesised applying a stereodifferentiating carbohydrate auxiliary. Alkaloids containing a piperidine ring structure are common in nature and display versatile biological activities. Thus, along with synthetic derivatives they are of great interest for the pharmaceutical industry. Using 2,3,4-Tri-O-pivaloyl-D-arabinosylamine as an auxiliary, which is readily accessible from D-arabinose, N-glycosyl-dehydropiperidinones were assembled with high stereoselectivity. These represent versatile precursors for the syntheses of variously substituted nitrogen heterocycles. Diverse, particularly organometallic reactions afforded the regioselective and stereoselective modification of these N-glycosidally bound dehydropiperidinones. Examples of the performed reactions include the conjugate addition of activated cuprates, electrophilic substitutions, reductions, iodine-magnesium exchange and palladium as well as copper catalysed coupling reactions. Combinations of these methods led to polysubstituted piperidines. Furthermore, a ring closing metathesis offered access to bicyclic heterocycles. The carbohydrate auxiliary controls the stereochemical course during the formation of the dehydropiperidines and their subsequent functionalisations. The configurations of the newly formed stereo centres were confirmed by x-ray analyses and NMR spectroscopy, as well as by the syntheses of alkaloids with known optical rotation value. After removal of the enamine double bond, the nitrogen heterocycle can be released from the carbohydrate auxiliary by mild acidolysis yielding the enantiomerically pure alkaloid.