Metronomische Chemotherapie bei metastasiertem Mammakarzinom
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Abstract
Trotz der Vielzahl potenzieller Behandlungsoptionen für MBC besteht nach wie vor ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Behandlungskonzepten, die eine ausreichende und langfristige antitumorale Wirkung bei einem überschaubaren Toxizitätsprofil bieten. Die MCT ist definiert als eine kontinuierliche Verabreichung niedrig dosierter Zytostatika und wirkt im Vergleich zur CCT nicht nur zytotoxisch sondern multimodal [19, 20, 53]. Die MCT wird daher zunehmend als eine mögliche Behandlungsoption für MBC angesehen [2, 8]. Dennoch sind die Daten unzureichend, um unter anderem zu definieren, welche Patient:innen am meisten profitieren und welcher Wirkstoff beziehungsweise welche Wirkstoffkombination am besten geeignet ist.
In unserer Real-World-Analyse (I) lag die DCR ≥ 24 Wochen 31,9 % und das mediane PFS und OS betrugen 17,0 Wochen und 58,0 Wochen. CTX/MTX war mit dem Anteil von 86,1 % aller Patientinnen das am häufigsten verwendete metronomische Therapieschema, gefolgt von VRL bei 6,9 %, CTX/CAPE bei 4,2 % und CTX bei 2,8 % der Patientinnen. Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der DCR und Überlebensraten bei den verschiedenen metronomischen Schemata [54]. In der Kohortenanalyse mit CTX/MTX (II) wurde die DCR ≥ 24 Wochen bei 31,4 % der Patientinnen erreicht. 43 % der Patientinnen zeigten ein Therapieansprechen und die mediane DoR lag bei 22 Wochen [58]. Diese Ergebnisse bestätigen die Erkenntnisse aus früheren Studien zu MCT, wobei der Vergleich dieser Daten aufgrund der heterogenen Patientenpopulationen, die mit unterschiedlichen metronomischen Therapieschemata behandelt worden waren, nur bedingt möglich ist.
Die Studienlage zum Vergleich der MCT mit den derzeitigen Standardtherapien ist limitiert, sodass die genaue Positionierung der MCT im Behandlungsalgorithmus für MBC erschwert ist. In unserer Fall-Kontroll-Studie (III) mit insgesamt 120 MBC-Patientinnen wurde die Wirksamkeit der MCT mit der CCT in Bezug auf Alter, Ausmaß der Metastasierung, Chemotherapielinie und HR-/HER2-Status verglichen. Der primäre Endpunkt DCR ≥ 24 Wochen unterschied sich nicht signifikant zwischen der MCT- und der CCT-Population (30,0 % versus 22,5 %, p=0,380). Das mediane PFS betrug sowohl in der MCT- als auch in der CCT-Gruppe 12,0 Wochen (p=0,218). Auch bei der DoR (31,0 versus 20,5 Wochen, p=0,383) und beim Therapieansprechen (37,5 % versus 30,0 %, p=0,417) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Therapiekonzepten [59].
In allen drei retrospektiven Studien (I-III) wurden Subgruppenanalysen durchgeführt, um eine Patientenpopulation zu identifizieren, die möglicherweise besonders von der MCT profitieren könnte. Wir zeigten, dass MCT auch eine Behandlungsoption für jüngere Patient:innen darstellen kann. Das mediane PFS (17,0 Wochen sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Patientinnen) und das mediane OS (58,0 Wochen bei jüngeren versus 52,0 Wochen bei älteren Patientinnen) waren hinsichtlich des Alters ohne signifikante Unterschiede (p=0,389 bzw. p=0,237). Außerdem beobachteten wir ein signifikant längeres medianes PFS (34,0 Wochen versus 13,0 Wochen, p<0,001) und OS (91,0 Wochen versus 39,0 Wochen, p=0,003) in der Subgruppe ohne multiple Metastasen im Vergleich zu der Subgruppe mit multiplen Metastasen (I) [54]. Die DCR ≥ 24 Wochen betrug bei Patientinnen ohne multiple Metastasen 36,0 % in der MCT-Gruppe und 18,0 % in der CCT-Gruppe (p=0,096) und das mediane PFS betrug 16,0 Wochen versus 12,0 Wochen (p=0,064) mit einem Trend zur Signifikanz (III) [59]. Die Wirksamkeit der MCT war in unseren Studien unabhängig von der Therapielinie, sodass sowohl wenig als auch stark vorbehandelte Patient:innen von diesem Therapieschema profitieren können. Die prospektive Phase-II-Studie VinoMetro (IV) untersuchte zum ersten Mal ein metronomisches Schema mit einer täglichen oralen VRL-Gabe von 30 mg als Erstlinienchemotherapie bei HR-positiven, HER2-negativen MBC-Patientinnen nach endokriner Resistenz. Der primäre Endpunkt CBR ≥ 24 Wochen lag bei 22,2 % und damit deutlich unter der erwarteten CBR, wobei die Studie nach Einschluss von neun Patientinnen aufgrund einer Toxizität Grad 5 frühzeitig beendet worden war [75]. Neben der Wirksamkeit der MCT bei Patientinnen mit einer HR-positiven Erkrankung konnten wir zeigen, dass auch Patientinnen mit TNBC von der MCT profitieren können. Das mediane PFS betrug sowohl in der HR-positiven Subgruppe als auch in der TNBC-Subgruppe 17,0 Wochen (p=0,144). Das mediane OS betrug 58,0 Wochen bzw. 52,0 Wochen (p=0,379) (I) [54]. Bei den Patientinnen mit TNBC blieb die DCR ≥ 24 Wochen, ähnlich wie in der HR-positiven Subgruppe, in der Gruppe der metronomisch behandelten Patientinnen bei 30,0 %, in der Gruppe der CCT sank die DCR auf 5,0 % (p=0,095) (III) [59].
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Alter, Ausmaß der Metastasierung, Therapielinie und HR-Status nicht die entscheidende Rolle bei der MCT spielen. Grundsätzlich gilt jedoch, dass aufgrund der effektiven und relativ gut verträglichen Substanzen MCT erst in späteren Therapielinien empfohlen wird. Ein früher Einsatz der MCT kann unter Umständen bei älteren Patient:innen und Patient:innen mit Komorbiditäten, für die eine CCT nicht geeignet ist, sinnvoll sein. Die MCT kann aber auch aufgrund des relativ geringen Toxizitätsprofils eine Therapiealternative für Patient:innen mit Wunsch nach einer nebenwirkungsarmen Therapie darstellen. Die Rate an Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen lag in unseren Kohorten bei 4,2 % bzw. 8,6 % (I, II) [54, 58].
Angesichts des zunehmenden Einsatzes von zielgerichteten immunmodulatorischen und antiangiogenen Therapien bei MBC und der multimodalen Eigenschaften der MCT könnte die Kombination dieser Wirkstoffe einen neuen vielversprechenden Ansatz bieten. In unserer präklinischen Arbeit (V) konnten wir nachweisen, dass die Kombination von niedrig dosiertem VRL und Alpelisib, einem oralen α-selektiver PI3K-Inhibitor und Degrader, zu einer signifikanten Verringerung der Zellviabilität und der Zellproliferation mit synergistischen Effekten bei HR-positiven, HER2-negativen, PIK3CA-mutierten BC-Zelllinien führte. Darüber hinaus wurden auch bei niedrigeren Dosen von Alpelisib in Kombination mit VRL antitumorale Effekte beobachtet, was eine Grundlage für weitere Untersuchungen dieser Kombination in vivo liefert [142].
Zusammenfassend kann angenommen werden, dass die MCT aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit und der niedrigen Nebenwirkungsrate als eine wertvolle Behandlungsoption bei ausgewählten Patient:innen angesehen werden kann. Um jedoch die angemessene Rolle der MCT im Behandlungsalgorithmus für MBC festzulegen und die am besten geeignete Patientenpopulation zu ermitteln, sollte die MCT in randomisierten Studien im Vergleich zu aktuellen Standardtherapien untersucht werden.