Role of Survivin as a Resistor against Nanotoxicity in Cancer Cells -Autophagy as a Key Mechanism-

Abstract

The smallest member of the inhibitor of apoptosis protein family Survivin utilized as biomarker for malignant tumor progression, treatment resistance, and associated with impacted apoptosis and cellular processes like autophagy. Nanotechnology emerges as a promising tool to target Survivin-related pathways in overcoming tumor resistance. Pristine silica nanoparticles (SiNP) were utilized to investigate their influence on Survivin-expressing cancer cells. Thereby, the SiNP toxicity was concentration and time-dependent, which depended on a serum-free environment, leading to apoptotic and necrotic phenotypes with increased autophagic characteristics. Mechanistically, SiNP generated ROS mainly through mitochondrial stress increase, activated stress kinase p38, and downregulated pro-survival kinases Akt and MAPK 44/42. However, SiNP destabilized the cytoskeleton, triggering autophagy through a PI3K/Akt/mTOR-independent pathway, and surprisingly, impaired autophagy in the late stage, resulting in the accumulation of autophagy-related organelles and cell death. Survivin overexpression delayed the cell death by suppressing autophagy and stabilizing the cytoskeleton. In addition, Survivin altered the mitochondrial phenotype, suppressed p38 activation in response to SiNP-generated ROS stress, in turn p38 inhibition increased the cell viability of Survivin-overexpressing cells. Overall, the study supports the hypothesis that autophagy plays a crucial role in Survivin-induced resistance, emphasizing its consideration as a target in novel cancer therapies addressing Survivin.

Survivin, das kleinste Mitglied der „Inhibitor of Apoptosis Protein“ (IAP)-Familie, korrelierte als Biomarker mit der progressiven Entwicklung von bösartigen Tumoren und einer erhöhten Therapieresistenz. Verantwortlich dafür ist der Einfluss auf essenzielle zelluläre Prozesse wie Apoptose und Autophagie. Nanotechnologie gilt als vielversprechendes Instrument zur gezielten Ansteuerung von Signalwegen. In diesem Kontext wurden die Auswirkungen amorpher Siliziumdioxid-Nanopartikel (SiNP) auf Krebszellen, die Survivin exprimieren, untersucht. Die Toxizität der SiNP war von einer serumfreien Umgebung abhängig und zeigte Konzentrations- sowie zeitabhängige Effekte, die apoptotische und nekrotische Phänotypen mit gesteigerter Autophagie verursachten. Mechanistisch induzierten SiNP reaktive Sauerstoffspezies mitochondrialen Ursprungs und aktivierten die Stresskinase p38, während überlebensfördernde Kinasen Akt und MAPK 44/42 herunterreguliert wurden. SiNP destabilisierte zusätzlich das Zytoskelett und initiierte Autophagie über einen PI3K/Akt/mTOR-unabhängigen Weg. Überraschenderweise beeinträchtigten SiNP die Autophagie im Spätstadium, was zur Anhäufung von autophagie-relevanten Organellen und Zelltod führte. Die Überexpression von Survivin verlangsamte den Zelltod, indem Autophagie unterdrückt und das Zytoskelett stabilisiert wurde. Zudem veränderte Survivin den mitochondrialen Phänotyp und hemmte die p38-Aktivierung. Die Hemmung von p38 erhöhte wiederum die Lebensfähigkeit von Survivin-überexprimierenden Zellen. Insgesamt unterstützt diese Arbeit die Hypothese, dass Autophagie eine entscheidende Rolle bei der Survivin-induzierten Resistenz spielt und verdeutlicht ihre Bedeutung als potenzieller Zielmechanismus in neuartigen Survivin-gezielten Krebstherapien.