IκBζ is a mediator of NOD2 signaling in keratinocytes and epicutaneous S. aureus infection

Abstract

The atypical IκB protein IκBζ, encoded by NFKBIZ, constitutes a transcriptional co-factor of NF-κB, which is stimulus-dependently expressed in a variety of cell types. In this study, we investigated the role of IκBζ in epicutaneous Staphylococcus aureus (S. aureus) infection. By analyzing NFKBIZ-depleted, S. aureus-infected primary human keratinocytes and keratinocyte-specific IκBζ knockout mice, we uncovered that IκBζ expression in keratinocytes is critical to mediate a protective host response against S. aureus. This was due to the fact that IκBζ controlled the expression of a subset of S. aureus-responsive genes, being responsible for IL-17/IL-36 responses and the maintenance of the skin barrier. Although keratinocytes also sense S. aureus with external TLR2 receptors, we further identified S. aureus internalization and subsequent NOD2 activation as being mandatory for a Regnase-1-dependent expression of IκBζ and its pro-inflammatory target genes. Loss of IκBζ in vivo led to an impaired host defense, such as reduced secretion of antimicrobial peptides and less recruitment of innate and adaptive immune cells (neutrophils, monocytes, effector CD4+ T-cells, and γδ T-cells) to the side of infection, besides damage of skin tissue and stronger dissemination of bacteria. Therefore, this study discovered IκBζ as key player in the newly identified course of NOD2-IκBζ signaling, providing substantial support in the protection against pathogenic S. aureus skin infections.

Keywords: IκBζ, NFKBIZ, keratinocytes, NOD2, TLR2, MDP, Staphylococcus aureus, MRSA, antimicrobial peptides

Das atypische IκB Protein IκBζ, welches durch das Gen NFKBIZ codiert wird, stellt einen transkriptionellen Cofaktor von NF-κB dar und wird Stimulus-abhängig in einer Vielzahl von Zelltypen exprimiert. In dieser Studie wurde die Rolle von IκBζ während der epikutanen Infektion mit Staphylococcus aureus (S. aureus) genauer evaluiert. Die Analyse von S. aureus-infizierten, NFKBIZ-deletierten primären humanen Keratinozyten und von Mäusen mit einem Keratinozyten-spezifischen Nfkbiz Knockout ergab, dass die Expression von IκBζ in diesen Zellen eine entscheidende Rolle in der Vermittlung der Immunabwehr des Wirts gegen S. aureus darstellt. Dies beruht darauf, dass IκBζ in der Lage ist, die Expression eines Teils an S. aureus-responsiven Genen zu kontrollieren, die sowohl für eine IL-17/IL-36 vermittelte Immunantwort wichtig sind, als auch für die Aufrechterhaltung und Verstärkung einer funktionalen Hautbarriere. Obwohl Keratinozyten S. aureus auch über ihren externen TLR2 Rezeptor wahrnehmen, konnten wir feststellen, dass die Internalisierung von S. aureus und die darauffolgende Aktivierung des NOD2 Rezeptors entscheidend ist, um eine Regnase-1-abhängige Expression von IκBζ und seinen pro-inflammatorischen Zielgenen zu erreichen. Der Verlust von IκBζ im epidermalen Kompartiment in vivo führte zu einer beeinträchtigten Wirtsreaktion, wie zum Beispiel einer verminderten Sekretion von antimikrobiellen Peptiden oder der Rekrutierung von Immunzellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems am Infektionsherd (Neutrophile, Monozyten, CD4+ T-Effektorzellen und γδ T-Lymphozyten), sowie zu einem Gewebeschaden der Haut und einer verstärkten Ausbreitung der Bakterien. Zusammengefasst wurde durch diese Studie bewiesen, dass IκBζ eine Schlüsselfigur in dem neu identifizierten Signalweg zwischen NOD2 und IκBζ darstellt, der eine wesentliche, unterstützende Rolle im Schutz gegen eine pathogene S. aureus Hautinfektion einnimmt.

Schlagwörter: IκBζ, NFKBIZ, Keratinozyten, NOD2, TLR2, MDP, Staphylococcus aureus, MRSA, antimikrobielle Peptide