Synthesis of carbolines and analogues via rhodhium-catalyzed [2+2+2] cycloaddition with alkynyl-ynamides : application to the total synthesis of alkaloids

Abstract

The main research theme of this dissertation is the synthesis of g- and b-carbolines using a metal-catalyzed [2+2+2] cycloaddition strategy of tethered alkynyl-ynamides (diynes) with nitriles. g- and b-carbolines form the core of a large group of natural product and represent important targets for organic chemists. Many of these carbolines showed pharmacological effects ranging from anti-tumor to anxiolytic and anti-HIV activity. A model study with N-Ethynyl-N-tosyl-2-(2-phenylethynyl)aniline and methyl cyanoformate showed that rhodium-based catalysts promote efficiently the reaction. A further optimization showed that the regioselectivity of the reaction can be tuned by the choice of the solvent or by the catalytic system. Application to a larger scope of diynes showed that the regioselectivity strongly depends on the type of substitution of the alkynyl moieties, giving regioselectivities in the range g:b = 1/0 to g:b = 0/1. This [2+2+2] cycloaddition approach for the synthesis of the g- and b-carboline cores was successfully applied to the first total synthesis of Isoperlolyrine and the total synthesis of Perlolyrine. Extension of this strategy to heterocumulenes as cycloaddition partners allowed the synthesis of a g-carbolinone, a thiopyrano[3,4-b]indol-3-imine and thiopyranothiones.

Diese Dissertation berichtet über der Synthese von g- and b-Carbolinen durch Metall-katalysierte [2+2+2]-Cycloadditionen von Alkynyl-Ynamiden (Diinen) mit Nitrilen. Die g- und b-Carboline sind die Grundgerüste vieler Naturstoffe, die wichtige Zielverbindungen in der organischen Chemie sind. Viele Carboline zeigen starke pharmakologische Wirkungen, insbesondere anxiolytische, Antitumor- und anti-HIV-Aktivitäten. Eine Modellstudie mit N-Ethinyl-N-tosyl-2-(2-phenylethinyl)anilin und Cyanameisensäuremethylester zeigte, daß Rhodium-basierte Katalysatoren die Reaktion effizient ermöglichen. Eine weitere Optimierung zeigte, daß die Regioselektivität von dem Lösungsmittel und dem Katalysator abhängig ist. Anwendung der Reaktion auf andere Diine zeigte auch eine Abhängigkeit der Regioselektiviät des Cyanideinbaus von den Substituenten an den Alkinen, es wurden Regioselektivitäten von g:b = 1/0 bis g:b = 0/1 gefunden. Diese Cycloadditionsmethode wurde zur Totalsynthese von Perlolyrin und Isoperlolyin erfolgreich angewendet. In Erweiterung der Methode konnten Heterokumulene als Cycloadditionenspartner erfolgreich zur Synthese von Verbindungen mit einem g-Carbolinon-, Thiopyrano[3,4-b]indol-3-imin- und Indolothiopyranothion-Gerüst genutzt werden.