Development and in vitro testing of liposomal gadolinium-formulations for neutron capture therapy of glioblastoma multiforme

Abstract

For the improvement of current neutron capture therapy, several liposomal formulations of neutron capture agent gadolinium were developed and tested in a glioma cell model. Formulations were analyzed regarding physicochemical and biological parameters, such as size, zeta potential, uptake into cancer cells and performance under neutron irradiation. The neutron and photon dose derived from intracellular as well as extracellular Gd was calculated via Monte Carlo simulations and set in correlation with the reduction of cell survival after irradiation. To investigate the suitability of Gd as a radiosensitizer for photon radiation, cells were also irradiated with synchrotron radiation in addition to clinically used photons generated by linear accelerator.rnIrradiation with neutrons led to significantly lower survival for Gd-liposome-treated F98 and LN229 cells, compared to irradiated control cells and cells treated with non-liposomal Gd-DTPA. Correlation between Gd-content and -dose and respective cell survival displayed proportional relationship for most of the applied formulations. Photon irradiation experiments showed the proof-of-principle for the radiosensitizer approach, although the photon spectra currently used have to be optimized for higher efficiency of the radiosensitizer. In conclusion, the newly developed Gd-liposomes show great potential for the improvement of radiation treatment options for highly malignant glioblastoma.rn

Zur Verbesserung der Therapiemöglichkeiten in der Neutroneneinfangtherapie wurden verschiedene liposomal Formulierungen des Neutroneneinfangelementes Gadolinium entwickelt. Die Formulierungen wurden im Glioblastom-Zellmodell getestet und hinsichtlich ihrer physikochemischen und biologischen Parameter untersucht, einschließlich der Größe, des Zetapotentials, der Aufnahme in die Krebszellen und ihrer Effizienz unter Neutronenbestrahlung. Die Neutronen- und Photonendosis ausgehend vom intrazellulären wie auch extrazellulärem Gadolinium wurde mittels Monte Carlo-Simulationen ermittelt und mit dem zellulären Überleben nach Neutronenbestrahlung korreliert. Um die Eignung von Gadolinium als Radiosensitizer unter Photonenbestrahlung zu prüfen, wurden die Gliomzellen außerdem mit Synchrotronstrahlung und Photonen, generiert durch einen konventionellen klinischen Linearbeschleuniger, bestrahlt.rnNeutronenbestrahlung der mit Gd-haltigen Liposomen behandelten Zellen führte zu signifikant niedrigerem Zellüberleben im Vergleich zu bestrahlten Kontrollzellen mit und ohne Zugabe von nicht-liposomalem Gadolinium. Die Korrelation zwischen Gd-Gehalt der Zellen, Gd-Dosis und dem jeweiligen Zellüberleben zeigte für die meisten der verwendeten Formulierungen eine proportionale Beziehung. Die Photonenbestrahlungsexperimente bestätigten die Eignung von Gd als Radiosensitizer in der konventionellen Strahlentherapie, jedoch müssten die zurzeit verwendeten Spektren der Bestrahlungseinheiten für einen höheren Effekt des Radiosensitizers noch optimiert werden. Zusammenfassend zeigen die neu entwickelten Gd-haltigen Liposomen ein sehr großes Potential für die Verbesserung der strahlentherapeutischen Behandlungsstrategien für die Therapie des hochmalignen Glioblastoms.rn