Enantioselektive Totalsynthese von Virginiae Butanolid A

Abstract

Streptomyces ist eine über 500 grampositive Actinobakterien umfassende Gattung der Familie der Streptomycetaceae. 60% der aktuell weltweit eingesetzten Antibiotika sind auf Streptomyces zurückzuführen. Für die Regulierung der Antibiotika-Produktion sind bestimmte Signalmoleküle verantwortlich. Diese lassen sich durch ein 3,4-disubstituiertes Butanolid-Grundgerüst beschreiben und unterscheiden sich durch ihre Konfiguration sowie die Länge und Verzweigung der Seitenkette. Streptomyces virginiae und Streptomyces coelicolor sind für die Antibiotika-Produktion von Virginiamycin bzw. Coelimycin A, Actinorhodin und Undecylprodigiosin verantwortlich und werden jeweils durch die Signalmoleküle Virginiae Butanolid A (VB-A) bzw. Streptomyces coelicolor Butanolid 5 (SCB-5) reguliert. In der vorliegenden Arbeit wurden der Naturstoff VB-A sowie dessen Diastereomere SCB 5 und ent-SCB 5 erfolgreich synthetisiert. Die Sicherung der Strukturen erfolgte über NOE-Experimente bzw. Röntgenstrukturanalysen von diversen Derivaten und Zwischenstufen. Die benötigte Seitenkette der Butanolide wurde über einen Aldehyd-Baustein durch die Kupplung mit einem Auxiliar-tragenden Alkin eingebracht. Das N-Allylamin konnte mit einem Säurefluorid in einer zwitterionische Aza-Claisen-Umlagerung umgesetzt werden, welche es über eine Substrat- und Auxiliar-Kontrolle ermöglicht gezielte Stereozentren aufzubauen. Über die Substrat-Kontrolle wurde selektiv ausschließlich jeweils ein Stereoisomer erhalten. Dieses Amid wurde in mehrstufigen Sequenzen von Iodcyclisierungen und Ozonolyse-Reaktionen zum gewünschten γ Butyrolacton umgesetzt. Durch Verwendung beider N-Allylamin-Diastereomeren konnten in separaten Routen SCB 5 und ent-SCB 5 synthetisiert werden. Gezielte Inversion des Stereozentrums an der Seitenkette führte zur erfolgreichen Herstellung von VB-A.