Die Rolle des CD40L für Adipositas-assoziierten vaskulären oxidativen Stress, Entzündung und vaskuläre Dysfunktion - Studien im Tiermodell und Gewebe von adipösen Patienten

Abstract

Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen die Befunde der vorangegangenen Studien. Zusätzlich gelang es neue Gesichtspunkte zu erlangen, die zu der molekularen Pathophysiologie in den Gefäßen bei Hyperlipidämie/Adipositas beitragen. Hier konnten neue Erkenntnisse zur Rolle des CD40-Liganden und seiner genetischen Defizienz gewonnen werden. Diese Studie liefert detailreiche Beobachtungen zur Entstehung des vaskulären oxidativen Stresses, der endothelialen Dysfunktion, der vaskulären Entzündung und Thrombozytenaktivierung bei Hyperlipidämie/Adipositas, die wiederum bei der Entwicklung der Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen eine wesentliche Rolle spielen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen auf, dass CD40L-Defizienz diese pathologischen Mechanismen positiv beeinflusst. Zudem wird hier gezeigt, dass Adipositas in Menschen mit einem erhöhten sCD40L-Serumspiegel und einer verstärkten Expression der vaskulären pro-inflammatorischen Gene assoziiert ist. Auf dieser Basis mag CD40-CD40L-Interaktion und sein Signalweg ein neues vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Fettstoffwechselstörungen und ihre Komplikationen repräsentieren, welche eine Hauptursache der atherothrombotischen, kardiovaskulären Erkrankungen wie Schlaganfall und Myokardinfarkt sind. Da CD40L und CD40 nicht nur von Thrombozyten und Leukozyten, sondern auch von Endothelzellen und den glatten Muskelzellen exprimiert werden, bleibt herauszufinden, ob bei einer CD40L-Defizienz/Inhibition in adipösen Tieren/Individuen lediglich die CD40L-Freisetzung aus Thrombozyten und die Gegenaktivierung der zirkulierenden Immunzellen ausbleibt, oder durch die CD40L-Defizienz/Inhibition die Entzündungskaskade in Gefäßzellen unterbrochen wird; wobei diese Entzündungskaskade kann sowohl durch den CD40-CD40L-Signalweg von infiltrierten Immunzellen ausgelöst werden, als auch durch direkte Aktivierung von vaskulärem CD40 durch von Thrombozyten stammendem CD40L.