Die Funktion der Rho GTPasen in den von Toll-Rezeptoren induzierten Signaltransduktionswegen

Abstract

Die Funktion von Rho GTPasen in den von Toll-Rezeptoren induzierten Signaltransduktionswegen Der Toll-ähnliche Rezeptor 2 (hTLR2) ist wie der TNFa-Rezeptor und das bei Drosophila identifizierte Imd-Protein in der Lage, über einen bisher ungeklärten Mechanismus, sowohl die Aktivierung von NF-kB als auch Apoptose zu induzieren. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß die aktive Form der GTPase Rho in beiden Signaltransduktionswegen eine entscheidende Kontrollfunktion übernimmt. So führt die Stimulierung von TLR2 zu einer Aktivierung von RhoA in epithelialen und monozytischen Zellinien. Die aktivierte GTPase rekrutiert die Kinase PKCz und induziert so die IkB-unabhängige Aktivierung des p65/Rel-Transkriptionskomplexes. Aktives RhoA kontrolliert darüberhinaus einen weiteren Signaltransduktionsweg, der die TLR2-abhängigen, früh-apoptptischen Membranveränderungen unter der Beteiligung der Kinasen ROCK und MLCK herbeiführt. Die Rho-abhängige Regulation dieser gegensätzlichen Signalantworten wird durch die direkte Interaktion mit spezifischen Downstreamtargets, die jeweils nur Bestandteil eines Signalweges sind, ermöglicht. Die GTPase Rho stellt somit ein Schlüsselelement in der von TLR2 induzierten primären Immunantwort dar.

The role of Rho GTPases in Toll-like receptor signaling The Toll-like receptor 2 (hTLR2) shares with the TNFa receptor and the Drosophila imd pathway the ability to initiate NF-kB activation and apoptosis, a functional theme in the immune response which remains undefined. Here we report that the active form of the GTPase Rho is a critical control element of both pathways. TLR2 stimulation induces RhoA activation in epithelial and monocytic cells and subsequent recruitment of PKCz, which drives IkB-independent activation of the p65/Rel transcriptional complex. Active RhoA is also required for early apoptotic events triggered by ROCK and MLCK. Rho-dependent regulation of these divergent responses is accomplished through interaction with particular targets operating only in one pathway. Thus, Rho is a key element in TLR2-mediated cell fate decisions.