Authors:	dos Santos Guilherme, Malena
Title:	Die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse im Zusammenhang mit der Alzheimer-Demenz am Beispiel von 5xFAD- und wildtypischen Mäusen
Online publication date:	17-Apr-2023
Year of first publication:	2023
Language:	german
Abstract:	Die pathologischen Ursachen der Alzheimer-Demenz (AD) sind trotz jahrelanger Forschung weiterhin nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es keine kurativen Behandlungsmöglichkeiten, lediglich Symptom-mildernde Arzneimittel. Um die Erforschung der Erkrankung weiter voranzutreiben, ist es dringend notwendig, auch andere Wege einzuschlagen. Neue Therapieziele bieten alternative Behandlungsstrategien. Einen neuen Ansatz für Interventionen bieten der Darm und dessen Mikrobiom, die zum größten Teil das menschliche Immunsystem modulieren. Für die Parkinson-Demenz, einer mit der AD vergleichbaren neurodegenerativen Erkrankung, konnte bereits gezeigt werden, dass der Darm bei der Pathophysiologie eine große Rolle spielt. Der Zusammenhang des Darms mit der AD ist jedoch noch nicht vollständig bekannt und bedarf weiterer Erforschung. In ersten Studien wurde die Darmmikrobiota von AD-Patienten mit der gesunder Personen verglichen und dabei wurden signifikante Unterschiede festgestellt. Inwiefern sich diese auf den Verlauf der Erkrankung auswirken, ist derzeit aber noch unklar. Der Fokus dieser Dissertation wurde deshalb auf die Auswirkungen der AD auf den Darm und die intestinale Mikrobiota gelegt beziehungsweise auf das Mikrobiom als Akteur in der AD-Pathogenese. Dabei konnten wir Zusammenhänge der AD mit der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse am Beispiel von 5xFAD- (AD-Modellmäusen) und wildtypischen Mäusen nachweisen. Unter anderem verändert sich die Darmtransitzeit mit dem progressiven Verlauf der AD in 5xFAD-Mäusen. Amyloid-beta (A-beta)-Ablagerungen konnten im Darm der AD-Modellmäuse nachgewiesen und anschließend die daraus resultierenden Veränderungen in der mikrobiellen Zusammensetzung analysiert werden. Bei direkter Exposition von A-beta mit intestinalen Bakterien hat das Peptid antimikrobielle Eigenschaften. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse auf einen Resilienzmechanismus der Darmmikrobiota bei langfristiger Exposition mit dem Peptid hin. Umgekehrt hat auch ein moduliertes Mikrobiom Einfluss auf die AD: Eine 14-wöchige Behandlung von 5xFAD-Mäusen mit Antibiotika führte zu einer besseren Nestbaufähigkeit begleitet von einer Reduktion der A-beta-Ablagerungen im Hirn der 5xFAD-Mäuse. Ausgehend von einer AD-assoziierten veränderten Genexpression von Apolipoprotein A1 (ApoA1) im Darm haben wir Lipidstoffwechselstörungen in 5xFAD-Mäusen festgestellt, manifestiert in einer erhöhten Ausscheidung von Lipiden über Fäzes einhergehend mit einer gestiegenen FoxA2-Genexpression, einem Transkriptionsfaktor im ApoA1-Stoffwechsel. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die AD nicht nur eine Erkrankung des ZNS ist, und eröffnen den Blick auf neue Interventionsmöglichkeiten und therapeutische Maßnahmen.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-8972
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-70d4f6bd-dd02-403f-955a-e5feba7376a84
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	Getrennte Zählungen ; Illustrationen, Diagramme
Appears in collections:	JGU-Publikationen