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http://doi.org/10.25358/openscience-895Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Trapp, Christian | |
| dc.date.accessioned | 2007-01-08T12:16:20Z | |
| dc.date.available | 2007-01-08T13:16:20Z | |
| dc.date.issued | 2007 | |
| dc.identifier.uri | https://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/897 | - |
| dc.description.abstract | Gegenstand dieser Arbeit war die Untersuchung, welche Rolle endogen gebildete oxidative DNA-Modifikationen bei der Kanzerogenese spielen. Dazu wurden Cockayne Syndrom B-knockout-Mäuse (Csb-/-), 8-Hydroxyguanin-DNA-Glykosylase-knockout-Mäuse (Ogg1-/-) und Csb-/-/Ogg1-/- Mäuse generiert, die das bakterielle lacI-Gen (Big Blue®) tragen und somit für in vivo Mutationstests eingesetzt werden können. Die Ergebnisse zeigen, dass es in den Lebern der Ogg1-/- Mäuse zu einem 2,1-fachen und in Csb-/-/Ogg1-/- Mäusen zu einem statistisch signifikanten 3,3-fachen Anstieg der Mutationsfrequenz kommt. Die gefundene Erhöhung der Mutationsfrequenz war vor allem auf eine Erhöhung der G:C zu T:A Transversionen zurückzuführen, die typischerweise aus nicht repariertem 8 Hydroxyguanin (8-oxoG) entstehen. Aus mechanistischer Sicht verdeutlichen die Ergebnisse, dass OGG1 das primäre Abwehrsystem gegen oxidative DNA-Modifikationen darstellt und dass das CSB-Protein einen Ausfall von OGG1, selbst in nicht transkribierter DNA, teilweise kompensieren kann. Aus der Korrelation der gefundenen oxidativen DNA-Schäden - bestimmt mittels Alkalischer Elution und der bakteriellen Formamidopyrimidin-DNA-Glykosylase (Fpg-Protein) - mit der Mutationsfrequenz konnte abgeleitet werden, dass bereits weniger als 0,2 Fpg-sensitive DNA-Modifikationen pro 1 Million Basenpaare ausreichen, die spontane Mutationsfrequenz in vivo zu verdoppeln. Zur Untersuchung, welche Rolle die erhöhte Mutationsfrequenz bei der Krebsentstehung spielt, wurden Csb-/-/Ogg1-/- und Wildtyp-Mäuse mit dem Peroxisomenproliferator und spezifischem Leberpromotor WY-14,643 behandelt um spontan initiierte Hepatozyten zur Proliferation anzuregen. Als Endpunkt einer malignen Entartung wurde das Auftreten von Glucose-6-Phosphatase positiven und negativen Läsionen beobachtet. Es zeigte sich, dass Csb-/-/Ogg1-/- Mäuse signifikant mehr enzymveränderte Läsionen in ihren Lebern aufwiesen, als die Wildtyp-Kontrollen. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass endogen gebildete oxidative DNA-Modifikationen und daraus resultierende Mutationen grundsätzlich einen erheblichen Anteil zur hohen spontanen Krebsinzidenz in der Bevölkerung leisten könnten. | de_DE |
| dc.description.abstract | The aim of this work was to evaluate the role of oxidative DNA-modifications in the development of cancer. To assess the mutagenicity of oxidative DNA- modifications in vivo, we generated Cockayne Syndrome B-knockout-mice (Csb-/-), 8-hydroxyguanine-DNA glycosylase-knockout-mice (Ogg1-/-) and Csb-/-/Ogg1-/- mice, carrying the bacterial lacI-gene (BigBlue®-Assay). The results show a pronounced increase in the mutation frequency in livers of Ogg1-/- mice (2.1-fold) and Csb-/-/Ogg1-/- mice (3.3-fold; p < 0.05), compared to the control animals. The observed increase was mainly due to G:C to T:A transversions that typically originate from unrepaired 8-hydroxyguanine (8-oxoG). The results imply that OGG1 acts as the primary defence system against oxidative DNA-modifications and that CSB can partly compensate for the loss of OGG1, even in non transcribed DNA. The correlation of mutation frequencies with the steady-state-levels of oxidative DNA-modifications – measured by an alkaline elution technique and the bacterial formamidopyrimidine-DNA glycosylase (Fpg-protein) - in the livers of these mice indicate that an increase of less than 0.2 Fpg sensitive modifications per 1 million base pairs can double the spontaneous mutation frequency in vivo. To evaluate the carcinogenic potential of the increased mutation frequency, we treated wild-type and Csb-/-/Ogg1-/- mice with the peroxisome proliferator WY-14,643 to stimulate liver cell proliferation. The results clearly demonstrate that Csb-/-/Ogg1-/- mice respond to the treatment with a higher amount of preneoplastic lesions (glucose-6-phosphatase positive and negative lesions) in liver sections than their wild-type counterparts. The data imply that endogenous DNA-modifications and resulting mutations could contribute to the high spontaneous cancer incidence in the population. | en_GB |
| dc.language.iso | ger | |
| dc.rights | InCopyright | de_DE |
| dc.rights.uri | https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
| dc.subject.ddc | 500 Naturwissenschaften | de_DE |
| dc.subject.ddc | 500 Natural sciences and mathematics | en_GB |
| dc.title | Untersuchungen zur Reparatur und Mutagenität oxidativer DNA-Schäden in vivo und deren Bedeutung für die Kanzerogenese | de_DE |
| dc.type | Dissertation | de_DE |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:hebis:77-12197 | |
| dc.identifier.doi | http://doi.org/10.25358/openscience-895 | - |
| jgu.type.dinitype | doctoralThesis | |
| jgu.type.version | Original work | en_GB |
| jgu.type.resource | Text | |
| jgu.organisation.department | FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch. | - |
| jgu.organisation.year | 2006 | |
| jgu.organisation.number | 7950 | - |
| jgu.organisation.name | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | - |
| jgu.rights.accessrights | openAccess | - |
| jgu.organisation.place | Mainz | - |
| jgu.subject.ddccode | 500 | |
| opus.date.accessioned | 2007-01-08T12:16:20Z | |
| opus.date.modified | 2007-01-08T12:16:20Z | |
| opus.date.available | 2007-01-08T13:16:20 | |
| opus.subject.other | Oxidative DNA-Schäden, Krebsentstehung, OGG1, CSB, Peroxisomenproliferator WY-14,643 | de_DE |
| opus.subject.other | Oxidative DNA-modifications, carcinogenesis, OGG1, CSB, peroxisome proliferator WY-14,643 | en_GB |
| opus.organisation.string | FB 09: Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften: FB 09: Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften | de_DE |
| opus.identifier.opusid | 1219 | |
| opus.institute.number | 0900 | |
| opus.metadataonly | false | |
| opus.type.contenttype | Dissertation | de_DE |
| opus.type.contenttype | Dissertation | en_GB |
| jgu.organisation.ror | https://ror.org/023b0x485 | |
| Appears in collections: | JGU-Publikationen | |
