Authors:	Ahlbrand, Constantin Johannes
Title:	Aufbau einer Biobank von Patienten mit Barrett-Karzinom und deren phänotypische Charakterisierung für eine genetische Replikationsanalyse von 16 SNP-Markern auf den Chromosomen 1 bis 3
Online publication date:	13-May-2020
Year of first publication:	2020
Language:	german
Abstract:	Bei dem Barrett-Karzinom (EAC) handelt es sich um ein Adenokarzinom des Oesophagus. Als einzige bekannte Präkanzerose gilt der Barrett-Oesophagus (BE), eine intestinale Metaplasie, welche durch gastrooesophagealen Reflux (GERD) entsteht. Weitere gut untersuchte Risikofaktoren sind Nikotinkonsum und Adipositas. Genetische Risikovarianten tragen zu etwa 10% zur multifaktoriellen Genese bei. Mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) konnten bislang 8 krankheitsassoziierte Gene identifiziert werden, die hauptsächlich eine Rolle in der embryonalen Entwicklung des oberen Gastrointestinaltraktes spielen. Auf Grund der stark steigenden Inzidenz und limitierten Prognose ist die Tumorerkrankung in den Fokus der Wissenschaft gerückt. Das Barrett-Konsortium genes for barrett’s g4b hat sich zur Aufgabe gemacht, die genetischen und zellbiologischen Ursachen aufzuklären. Gegenstand der vorliegenden Dissertation war der Aufbau einer Biobank von Patienten mit Barrett-Karzinom und deren phänotypische Charakterisierung für eine genetische Replikationsanalyse. Die Arbeit umfasste die Rekrutierung von Patienten und Erhebung phänotypischer Daten. Nach molekulargenetischer Typisierung erfolgte die Replikationsanalyse mit den 94 SNP-Markern, die in der GWAS des BEACON-Konsortiums statistische Signifikanz zeigten. Die phänotypischen Merkmale wurden anschließend in Genotyp-Phänotyp (GXP)- und Genotyp-Umwelt (GXU)-Analysen untersucht. Die Datenbank umfasst mit mehr als 1000 Patienten zentraleuropäischer Ethnizität eines der weltweit größten Barrett-Karzinom-Kollektive. Die Kohorte stellt ein in vielen Punkten mit der Literatur vergleichbares epidemiologisches Kollektiv dar. Auffällig war eine deutlich höhere Prävalenz des LSBE und SSBE. Die Kandidatengenanalyse konnte keine neue Assoziation finden, da keiner der SNPs der Bonferroni-Korrektur für multiples Testen standhielt. Die Analyse konnte die genetische Risikovariante rs2687201 in der Nähe des Gens FOXP1 auf Chromosom 3 replizieren. Die Effektstärken waren vergleichbar. Daneben war in g4b-Kollektiv rs9837992 (FOXP1) krankheitsassoziiert. Erstmals wurde eine zuvor neu identifizierte Variante, rs3072, neben dem Gen GDF7 auf Chromosom 2 als genetischen Risikolocus für das EAC bestätigt. Die Assoziation war stärker als für den BE. In der GXU-Analyse bestand statistische Signifikanz zwischen rs2687201 in der Nähe von FOXP1 und dem Phänotyp aktuelle Raucher. Zudem konnte der protektive Effekt der Helicobacter pylori-Infektion bestätigt werden. Interessante Aspekte für Folgestudien sind die Replikation des SNPs rs9837992 und die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen rs2687201 und den bekannten Risikofaktoren GERD, Nikotinkonsum und Adipositas. Die Erforschung von genetischen Risikofaktoren ist für das Verständnis der molekularpathologischen Prozesse von essentieller Bedeutung. Zukünftige Studien könnten mit größeren oder gepoolten Kollektiven weitere Marker identifizieren. Ziel ist die Entwicklung geeigneter Biomarkern zur frühzeitigen Detektion von neoplastischen Veränderungen und deren Etablierung in klinischen Überwachungsprogrammen gefährdeter Patienten.
DDC:	610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4895
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000035094
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	getrennte Zählungen
Appears in collections:	JGU-Publikationen