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http://doi.org/10.25358/openscience-4677Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Art, Julia | |
| dc.date.accessioned | 2012-08-24T10:30:43Z | |
| dc.date.available | 2012-08-24T12:30:43Z | |
| dc.date.issued | 2012 | |
| dc.identifier.uri | https://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/4679 | - |
| dc.description.abstract | Die Pathogenese chronisch inflammatorischer Erkrankungen ist von einer Dysregulation der pro-inflammatorischen Genexpression geprägt. Dieser liegen wahrscheinlich pathologische Veränderungen der Aktivität von verschiedenen Transkriptionsfaktoren und RNA-bindenden Proteinen zugrunde. In dieser Arbeit konnte die Regulation der KSRP-Expression in einem murinen Modell der rheumatoiden Arthritis (RA) nachgewiesen werden. In humanen Chondrozyten führte eine erhöhte KSRP-Expression zu einer Reduktion der Expression von bekannten KSRP-Zielgenen. Der Vergleich von verschiedenden Microarray-Analysen aus den verwendeten humanen und murinen Modellen der RA führte zur Identifikation von pro-inflammatorischen und pro-angiogenetischen Faktoren (SPARC, MMP2, MMP3, PLA2G2D, GZMA, HPSE, TNMD und IL-18-R), die in der RA eine Rolle spielen und höchstwahrscheinlich durch eine erhöhte KSRP-Expression reguliert werden. Daher könnte eine Modulation der KSRP-Expression bei der Therapie von Autoimmunerkrankungen von Bedeutung sein. In diesem Zusammenhang ist die Detektion der Bindung des cardioprotektiven und anti-inflammatorisch wirkenden Naturstoffs Resveratrol an KSRP zu nennen. Diese spezifische Interaktion führte zu einer Reduktion der p38-MAPK-vermittelten Thr-Phosphorylierung des KSRP-Proteins (in situ und in vivo), was eine Aktivierung der KSRP-vermittelten Mechanismen zur Folge hatte. Somit konnte in situ die mRNA-Stabilität der iNOS reduziert und die miR-155-Expression erhöht werden. Im murinen Atherosklerosemodell führte die Behandlung mit Resveratrol zu einer verringerten Expression bekannter KSRP-Ziel-mRNAs. rnNeben diesem post-translationalen Regulationsmechanismus von KSRP durch Resveratrol konnte die Modulation der KSRP-Expression auf transkriptioneller Ebene durch KSRP selbst gezeigt werden. Dies geschieht möglicherweise über die Bindung von KSRP an das FUSE-analoge Element innerhalb des KSRP-Promotors, welches eine positive Autoregulation der KSRP-Expression bewirkt. Bei der Analyse der post-transkriptionellen Regulation der KSRP-Expression interagierten die mRNA-bindenden Proteine HuR, PABP und die AUF-1-Isoformen p40, p42 und p45 in vitro mit der KSRP-3’UTR. Dabei konnte in Expressionsanalysen nachgewiesen werden, dass die KSRP-mRNA durch PABP positiv und durch p42 negativ reguliert wird.rnZusammenfassend ist zu sagen, dass die KSRP-Expression neben post-translationalen Mechanismen auch auf transkriptioneller und post-transkriptioneller Ebene moduliert wird. Zusätzlich wurde eine Regulation der KSRP-Expression innerhalb entzündlicher Erkrankungen nachgewiesen, die Bedeutung dieser Modulation für die pro-inflammatorischen Genexpression diskutiert und ein möglicher therapeutischer Angriffspunkt durch Resveratrol identifiziert. | de_DE |
| dc.description.abstract | The pathogenesis of chronic inflammatory diseases is characterized by a dysregulated pro-inflammatory gene expression, which implies a pathologic modificated activity of different transcription factors and RNA-binding proteins. rnIn this study regulation of KSRP-expression was detected in a murine model of rheumatoid arthritis (RA). An increased expression of KSRP in human chondrocytes led to a reduction of typical KSRP target genes. The results of microarray analyses of human and murine RA models were compared. Thereby pro-inflammatory and pro-angiogenic factors (SPARC, MMP2, MMP3, PLA2G2D, GZMA, HPSE, TNMD und IL-18-R) could be identified, which are essential for the pathogenesis of RA and might be regulated by modulation of KSRP expression. So alteration of KSRP activity could be a possible therapeutic mechanism in autoimmune diseases like rheumatoid arthritis. In this context selective and specific binding of the anti-inflammatory and cardioprotective natural compound resveratrol to KSRP was demonstrated. This interaction resulted in a reduced p38-MAPK mediated phosphorylation of KSRP at threonine residues (in situ and in vivo), which lead to an enhanced activity of KSRP. In accordance a decreased iNOS-mRNA stability and increased miR-155 expression could be measured. In a murine atherosclerosis model resveratrol treatment reduced the expression of KSRP target mRNAs. rnBeside this post-translational regulation of KSRP by resveratrol, modulation of KSRP expression by a transcriptional autoregulatory mechanism was determined. Therefore binding of KSRP to the FUSE analog element within the KSRP promoter might be relevant for the positive autoregulation of KSRP. Post-transcriptional analyses showed the interaction of the mRNA-binding proteins HuR, PABP and the AUF-1 isoforms p40, p42 and p45 with the KSRP 3’UTR in vitro. Thereby PABP might be a stabilizing factor of KSRP, whereas overexpression of p42 led to a reduced KSRP-expression. rnIn summary KSRP is modulated by transcriptional and post-transcriptional mechanisms. In inflammatory diseases regulation of KSRP-expression could be detected, the importance of this modulation for the pro-inflammatory gene expression was discussed and a possible new therapeutic mechanism via resveratrol was identified.rn | en_GB |
| dc.language.iso | ger | |
| dc.rights | InCopyright | de_DE |
| dc.rights.uri | https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
| dc.subject.ddc | 500 Naturwissenschaften | de_DE |
| dc.subject.ddc | 500 Natural sciences and mathematics | en_GB |
| dc.title | Die Bedeutung von KSRP für die pro-inflammatorische Genexpression in Autoimmunerkrankungen - Einfluss des Naturstoffes Resveratrol auf KSRP-vermittelte Regulationsmechanismen | de_DE |
| dc.type | Dissertation | de_DE |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:hebis:77-32146 | |
| dc.identifier.doi | http://doi.org/10.25358/openscience-4677 | - |
| jgu.type.dinitype | doctoralThesis | |
| jgu.type.version | Original work | en_GB |
| jgu.type.resource | Text | |
| jgu.description.extent | 172 S. | |
| jgu.organisation.department | FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch. | - |
| jgu.organisation.year | 2012 | |
| jgu.organisation.number | 7950 | - |
| jgu.organisation.name | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | - |
| jgu.rights.accessrights | openAccess | - |
| jgu.organisation.place | Mainz | - |
| jgu.subject.ddccode | 500 | |
| opus.date.accessioned | 2012-08-24T10:30:43Z | |
| opus.date.modified | 2012-08-24T10:56:21Z | |
| opus.date.available | 2012-08-24T12:30:43 | |
| opus.subject.dfgcode | 00-000 | |
| opus.subject.other | KSRP, Autoimmunerkrankungen, Resveratrol, post-transkriptionelle Regulation, Collagen-induzierte Arthritis | de_DE |
| opus.subject.other | KSRP, autoimmune diseases, resveratrol, posttranscriptional regulation, collagen induced arthritis | en_GB |
| opus.organisation.string | FB 09: Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften: Institut für Pharmazie | de_DE |
| opus.identifier.opusid | 3214 | |
| opus.institute.number | 0908 | |
| opus.metadataonly | false | |
| opus.type.contenttype | Dissertation | de_DE |
| opus.type.contenttype | Dissertation | en_GB |
| jgu.organisation.ror | https://ror.org/023b0x485 | |
| Appears in collections: | JGU-Publikationen | |
