Entwicklung synthetischer Antitumor-Vakzine nach dem Vorbild der tumorassoziierten Struktur des Mucins MUC1 und deren immunologische Evaluierung
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Das Glycoprotein Mucin 1 (MUC1), das auf der Oberfläche von Epithelzellen der Brust, des Pankreas, des Darms und der Ovarien exprimiert wird, ist ein vielversprechender Ansatzpunkt zur Behandlung von Tumorerkrankungen durch Immuntherapie. Aufgrund der Herabregulierung der Enzymaktivität einer β1,6-N-Acetylglucosamintransferase und der Überaktivierung von Sialyltransferasen in Tumorzellen sind die O-Glycanseitenketten des tumorassoziierten MUC1 stark verkürzt und häufig sialyliert. Dadurch ist das Peptidrückgrat des MUC1 von Tumorzellen im Gegensatz zum normalen MUC1 teilweise freigelegt und somit für das Immunsystem zugänglich. Um dieses Unterscheidungsmerkmal im Rahmen einer Krebsimmuntherapie zu nutzen, ist die chemische Totalsynthese von tumorassoziierten MUC1-Strukturen notwendig, denn eine Isolierung von reinem, tumorassoziiertem MUC1 aus Krebszellen ist nicht möglich, da selbst auf einem MUC1-Proteinmolekül die gesunde und die pathogene Form nebeneinander vorkommen können. Die Verwendung solcher Strukturen im Rahmen einer Therapie könnte zu schweren Autoimmunerkrankungen führen. Da es sich bei den tumorassoziierten MUC1-Glycopeptiden um körpereigene Strukturen handelt, sind diese nicht immunogen genug, um die Toleranz des Immunsystems gegenüber körpereigenen Strukturen zu durchbrechen. In dieser Arbeit wurden neue MUC1-Glycopeptide mit tumorassoziierten Glycosylierungen als B-Zellepitope synthetisiert. Durch Konjugation dieser B-Zellepitope an Tetanus Toxoid wurden Vakzine hergestellt, die in Immunisierungen von Mäusen starke Antikörpertiter von protektiven IgG-Antikörpern induzierten. In zellulären Assays wurde gezeigt, dass die Vakzin-induzierten Serumantikörper mit hoher Selektivität an humane Tumorzellen und nicht an normale Epithelzellen binden. Diese Ergebnisse wurden durch immunhistochemische Färbungen von humanen Pankreaskarzinomzellschnitten bestätigt. Zudem wurden nach neuen Konzepten vollsynthetische MUC1-Antitumor-Vakzine aufgebaut, die in Immunisierungsstudien ohne weitere immunstimulierende Adjuvanzien hohe Titer an tumorspezifischen IgG-Antikörpern generierten.