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http://doi.org/10.25358/openscience-3648Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Schieferstein, Hanno | |
| dc.date.accessioned | 2013-12-16T15:37:41Z | |
| dc.date.available | 2013-12-16T16:37:41Z | |
| dc.date.issued | 2013 | |
| dc.identifier.uri | https://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/3650 | - |
| dc.description.abstract | Folic acid, also known as vitamin B9, is the oxidized form of 5,6,7,8-tetrahydrofolate, which serves as methyl- or methylene donor (C1-building blocks) during DNA synthesis. Under physiological conditions the required amount of 5,6,7,8-tetrahydrofolate for survival of the cell is accomplished through the reduced folate carrier (RFC). In contrast, the supply of 5,6,7,8-tetrahydrofolate is insufficient under pathophysiological conditions of tumors due to an increased proliferation rate. Consequently, many tumor cells exhibit an (over)expression of the folate receptor. This phenomenon has been applied to diagnostics (PET, SPECT, MR) to image FR-positive tumors and on the other hand to treat malignancies related to a FR (over)expression. Based on this concept, a new 18F-labeled folate for PET imaging has been developed and was evaluated in vivo using tumor-bearing mice. The incorporation of oligoethylene spacers into the molecular structure led to a significant enhancement of the pharmacokinetics in comparison to previously developed 18F-folates. The liver uptake could be reduced by one sixth by remaining a tumor uptake of 3%ID/g leading to better contrast ratios. Encouraged by these results, a clickable 18F-labeled serine-based prosthetic group has been synthesized, again with the idea to improve the metabolic and pharmacokinetic profile of hydrophilic radiotracers. Therefore, an alkyne-carrying azido-functionalized serine derivative for coupling to biomolecules was synthesized and a chlorine leaving group for 18F-labeling, which could be accomplished using a microwave-assisted synthesis, a [Kâ 2.2.2]+/carbonate system in DMSO. Radiochemical yields of 77±6% could be achieved.rnThe promising results obtained from the FR-targeting concept in the diagnostic field have been transferred to the boron neutron capture therapy. Therefore, a folate derivative was coupled to different boron clusters and cell uptake studies were conducted. The synthesis of the folate-boron clusters was straightforward. At first, a linker molecule based on maleic acid was synthesized, which was coupled to the boron cluster via Michael Addition of a thiol and alkene and subsequently coupled to the targeting moiety using CuAAC. The new conjugates of folate and boron clusters led to a significant increase of boron concentration in the cell of about 5-times compared to currently used and approved boron pharmaceuticals. rnMoreover, azido-folate derivatives were coupled to macromolecular carrier systems (pHPMA), which showed an enhanced and specific accumulation at target sites (up to 2.5-times) during in vivo experiments. A specific blockade could be observed up to 30% indicating an efficient targeting effect. A new kind of nanoparticles consisting of a PDLLA core and p((HPMA)-b-LMA)) as surfactants were developed and successfully radiolabeled via 18F-click chemistry in good RCYs of 8±3%rnThe nanoparticles were obtained via the miniemulsion technique in combination with solvent evaporation. The 18F-labeled nanoparticles were applied to in vivo testing using a mouse model. PET imaging showed a â mixedâ biodistribution of low molecular weight as well as high molecular weight systems, indicating a partial loss of the 18F-labeled surfactant.rnIn conclusion, the presented work successfully utilized the FR-targeting concept in both, the diagnostic field (PET imaging) and for therapeutic approaches (BNCT, drug delivery systems). As a result, the high potential of FR-targeting in oncological applications has been shown and was confirmed by small animal PET imaging.rn | en_GB |
| dc.description.abstract | Folsäure, Vitamin B9, ist die oxidierte Form der 5,6,7,8-Tetrahydrofolsäure, welche in der DNS Biosynthese als Lieferant u.a. von Methyl- und Methylenbausteinen (C1-Bausteine) fungiert. Unter physiologischen Bedingungen ist die Aufnahme der notwendigen Menge an 5,6,7,8-Tetrahydrofolat in die Zelle über den Reduced Folate Carrier (RFC) gewährleistet, wohingegen unter pathophysiologischen Bedingungen der erhöhte Bedarf an DNS Bausteinen aufgrund der gesteigerten Proliferationsrate, durch eine (Über)Expression des Folatrezeptors (FR) kompensiert wird. Diese (Über)Expression wird zum einen für die Diagnostik (PET, SPECT, MR) von FR-positiven Tumoren und zum anderen zur gezielten Therapie von malignen Tumoren eingesetzt. Auf dieser Grundlage wurde ein neues 18F-markiertes Radiofolate für die PET entwickelt und evaluiert. Der Einbau von Oligoethylenspacern bewirkte eine deutlich verbesserte Pharmakokinetik. Dies spiegelt sich durch eine um ein sechstel erniedrigte Anreicherung des Tracers in der Leber wieder, wobei die Tumoranreicherung bei einem ähnlichen Wert von 3%ID/g blieb im Vergleich zu ähnlichen Tracern. Dies führte zu einer deutlichen Verbesserung des Kontrasts. Auf diesen Erkenntnissen wurde eine serinbasierte prosthetische Gruppe entwickelt, die sich nahe am endogenen Serin orientiert und somit zu einer nochmaligen Verbesserung der Pharmakokinetik von Biomolekülen führen sollte. Dazu wurde ein Serinderivat dargestellt, welches eine Alkinfunktion für die Biomolekülanbindung und Chlor als Abgangsgruppe trug. Die Radiomarkierung konnte mittels einer mikrowellengestützten Synthese und eines Karbonat/Kryptofix Systems in DMSO durchgeführt werden. rnDie erfolgreiche Anwendung von Folatstrukturen in der Diagnostik konnte auch auf Therapieansätze übertragen werden. Hierbei wurden Folatborclusterderivate dargestellt, welche in der Bor Neuronen Einfangtherapie Anwendung finden. Dabei wurde zuerst das Borcluser über eine Michael Additionsreaktion eines Thiols mit einem Alken an das Linkermolekül angebunden. In einer zweiten CuAAC wurde nun das Folat gekoppelt. Darüber hinaus wurden die dargestellten Folsäurederivate an makromolekulare Trägersysteme (pHPMA) übertragen. Erste Zellaufnahmestudien zeigten eine deutliche Verbesserung der Anreicherung (Faktor 5) von Bor in den Zellen im Vergleich zu bisher verwendeten zugelassenen Borpharmazeutika. Die verwendeten Borcluster wurden über ein Linkermolekül mit der Folatstruktur gekoppelt. Durch die Verwendung des aktiven FR-targeting Konzepts konnte eine erhöhte Anreicherung (bis zu 2.5-fach) im Tumor während in vivo Experimenten gezeigt werden. Darüber hinaus konnte eine spezifische Blockade von 30% beobachtet werden, was nochmals die Effizienz des aktiven Targetings zeigte. Eine nochmalige Verbesserung der in vivo Eigenschaften wurde sich durch die Verwendung von nanopartikulären Systeme (PDLLA-Kern und p((HPMA)-b-(LMA)) Tenside), die mit Folsäure konjugiert sind, versprochen. Die über die Miniemulsion in Kombination mit der Solvent Evaporation Technik synthetisierten Systeme, noch ohne Folsäureanbindung, wurden hierbei erstmals mit Fluor-18 mit RCA von 8±3% markiert und im Mausmodell evaluiert. Die Systeme zeigten interessanterweise das Verhalten von sowohl niedermolekularen als auch hochmolekularen Systemen. Zusammenfassend konnte die erfolgreiche Anwendung des FR-targeting Konzepts in Diagnostik (PET)- und Therapieansätzen (BNCT, Drug Delivery) demonstriert werden.rn | de_DE |
| dc.language.iso | eng | |
| dc.rights | InCopyright | de_DE |
| dc.rights.uri | https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
| dc.subject.ddc | 540 Chemie | de_DE |
| dc.subject.ddc | 540 Chemistry and allied sciences | en_GB |
| dc.title | Folic acid derivatives for PET imaging and therapy addressing folate receptor positive tumors | en_GB |
| dc.type | Dissertation | de_DE |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:hebis:77-36037 | |
| dc.identifier.doi | http://doi.org/10.25358/openscience-3648 | - |
| jgu.type.dinitype | doctoralThesis | |
| jgu.type.version | Original work | en_GB |
| jgu.type.resource | Text | |
| jgu.description.extent | 196 S. | |
| jgu.organisation.department | FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch. | - |
| jgu.organisation.year | 2013 | |
| jgu.organisation.number | 7950 | - |
| jgu.organisation.name | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | - |
| jgu.rights.accessrights | openAccess | - |
| jgu.organisation.place | Mainz | - |
| jgu.subject.ddccode | 540 | |
| opus.date.accessioned | 2013-12-16T15:37:41Z | |
| opus.date.modified | 2013-12-16T16:02:35Z | |
| opus.date.available | 2013-12-16T16:37:41 | |
| opus.subject.dfgcode | 00-000 | |
| opus.subject.other | Molecular Imaging | en_GB |
| opus.organisation.string | FB 09: Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften: Institut für Kernchemie | de_DE |
| opus.identifier.opusid | 3603 | |
| opus.institute.number | 0904 | |
| opus.metadataonly | false | |
| opus.type.contenttype | Dissertation | de_DE |
| opus.type.contenttype | Dissertation | en_GB |
| jgu.organisation.ror | https://ror.org/023b0x485 | |
| Appears in collections: | JGU-Publikationen | |
