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http://doi.org/10.25358/openscience-3642Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Tauber, Johannes | |
| dc.date.accessioned | 2015-12-18T13:38:06Z | |
| dc.date.available | 2015-12-18T14:38:06Z | |
| dc.date.issued | 2015 | |
| dc.identifier.uri | https://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/3644 | - |
| dc.description.abstract | Die Sekundärmetabolite 4-Dechlor-14-deoxyoxacyclododecindion, 14-Deoxyoxacyclo-dodecindion und Oxacyclododecindion zeigten in ersten in vitro-Studien eine Hemmung des TGF-β- sowie des JAK-STAT-Signaltransduktionsweges im nanomolaren Konzentrationsbereich. Sie stellen potentielle Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Therapeutika zur Behandlung chronisch entzündlicher und/oder fibrotischer Erkrankungen dar. Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung eines totalsynthetischen Zugangs zu diesen Makrolactonen.rnDer erste retrosynthetische Ansatz bestand aus einer Ringschluss-Metathese/Reduktions/Eliminierungs-Sequenz. Während das gesättigte Makrolacton-grundgerüst dargestellt werden konnte, schlug die Einführung der Doppelbindung fehl. Es wurde nur ein exo-Methylen-Derivat erhalten. Eine Syntheseroute über eine carbonylierende Kreuzkupplung oder über eine intramolekulare Hydroacylierung verliefen erfolglos. Versuche zum Aufbau des α,β-ungesättigten Enons über das β,γ-ungesättigte Enon in einer Ringschluss-Metathese/Isomerisierungs-Sequenz führten stattdessen zur Bildung eines γ,δ-ungesättigten Ketons und eines 12-Oxo-10,11-dehydrocurvularin-Derivates.rnEine intramolekulare Friedel-Crafts-Acylierung ermöglichte den Ringschluss, sodass die beiden Naturstoffe 4-Dechlor-14-deoxyoxacyclododecindion sowie 14-Deoxyoxa-cyclododecindion synthetisiert werden konnten. Durch die Totalsynthese konnte zudem die bisher unbekannte relative Konfiguration der zwei Stereozentren aufgeklärt werden. Die während dieser Arbeit erhaltenen Derivate ermöglichten es, Struktur-Wirkungs-Beziehungen für diese Makrolactone aufzustellen.rnIn weiteren biologischen Studien von Kooperationspartnern wurde die hohe Wirksamkeit im nanomolaren Konzentrationsbereich bestätigt. Eine erste in vivo-Studie zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes mit 14-Deoxyoxacyclododecindion deutet auf eine verminderte Entzündungsreaktion und positive Effekte auf chronische Nierenschäden hin.rn | de_DE |
| dc.description.abstract | The secondary metabolites 4-dechloro-14-deoxyoxacyclododecindione, 14-deoxyoxacyclododecindione, and oxacyclododecindione, isolated from Exserohilum rostratum, exhibit highly potent antiinflammatory activity by inhibition of the TGF-β- and JAK-STAT signal transduction pathway at nanomolar concentrations. They may serve as novel lead structures for new therapeutics for the treatment of chronic inflammatory and/or fibrotic diseases. The aim of this work was the total synthesis of these macrolactones. rnFirst, a ring-closing metathesis/saturation/unsaturation sequence was tested. While the saturated lactone could be obtained, the formation of the α,β-unsaturated lactone failed. Only a closely related exo-methylene derivative could be synthesized instead.rnA synthetic approach using a carbonylative ring closure or an intramolecular hydroacylation failed as well as a ring-closing metathesis/double-bond isomerization sequence. In this case the isomerization to the γ,δ-unsaturated lactone and the formation of a 12-oxo-10,11-dehydrocurvularin derivative were observed.rnUltimately, an intramolecular Friedel-Crafts-acylation permitted the total synthesis of 4-dechloro-14-deoxyoxacyclododecindione and 14-deoxyoxacyclododecindione. The unknown relative stereochemistry of the two adjacent stereocenters was elucidated. The obtained derivatives offered the establishment of initial structure-activity relationships for the oxacyclododecindione-type macrolactones.rnFurther biological studies of collaboration partners confirmed the potent antiinflammatory activity. A first in vivo-study in the treatment of systemic Lupus Erythematosus with 14-deoxyoxacyclododecindione indicated a reduced inflammatory reaction and positive effects on chronic kidney damages.rn | en_GB |
| dc.language.iso | ger | |
| dc.rights | InCopyright | de_DE |
| dc.rights.uri | https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
| dc.subject.ddc | 540 Chemie | de_DE |
| dc.subject.ddc | 540 Chemistry and allied sciences | en_GB |
| dc.title | Synthese von antiinflammatorischen Makrolactonen des Oxacyclododecindion-Typs und deren biologische Evaluierung | de_DE |
| dc.type | Dissertation | de_DE |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:hebis:77-42438 | |
| dc.identifier.doi | http://doi.org/10.25358/openscience-3642 | - |
| jgu.type.dinitype | doctoralThesis | |
| jgu.type.version | Original work | en_GB |
| jgu.type.resource | Text | |
| jgu.organisation.department | FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch. | - |
| jgu.organisation.year | 2015 | |
| jgu.organisation.number | 7950 | - |
| jgu.organisation.name | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | - |
| jgu.rights.accessrights | openAccess | - |
| jgu.organisation.place | Mainz | - |
| jgu.subject.ddccode | 540 | |
| opus.date.accessioned | 2015-12-18T13:38:06Z | |
| opus.date.modified | 2015-12-18T13:38:06Z | |
| opus.date.available | 2015-12-18T14:38:06 | |
| opus.subject.other | Synthese , Makrolactone , Oxacyclododecindion , Friedel-Crafts-Acylierung , Ringschluss-Metathese | de_DE |
| opus.subject.other | synthesis , macrolactones , oxacyclododecindione, friedel-crafts-acylation , ring closing-metathesis | en_GB |
| opus.organisation.string | FB 09: Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften: FB 09: Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften | de_DE |
| opus.identifier.opusid | 4243 | |
| opus.institute.number | 900 | |
| opus.metadataonly | false | |
| opus.type.contenttype | Dissertation | de_DE |
| opus.type.contenttype | Dissertation | en_GB |
| jgu.organisation.ror | https://ror.org/023b0x485 | |
| Appears in collections: | JGU-Publikationen | |
