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http://doi.org/10.25358/openscience-3127Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Zimmerling, Stefan | |
| dc.date.accessioned | 2011-06-24T15:25:23Z | |
| dc.date.available | 2011-06-24T17:25:23Z | |
| dc.date.issued | 2011 | |
| dc.identifier.uri | https://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/3129 | - |
| dc.description.abstract | MVA ist ein attenuiertes Vakziniavirus, das durch wiederholte Passagierung von Chorioallantoisvirus Ankara auf Hühnerembryofibroblasten gewonnen wurde. Es ist bis auf wenige Ausnahmen nicht mehr in der Lage, in Säugerzellen zu replizieren, zeigt aber dennoch eine vollständige virale Proteinexpression und induziert nach Immunisierung eine zu VACV vergleichbare Immunantwort. Aus diesem Grund wurde es bereits als Impfstoff gegen die menschliche Pockenerkrankung eingesetzt, ohne hierbei die bei den klassischen Impfviren beobachtbaren Nebenwirkungen hervorzurufen. Das Genom von MVA enthält jedoch noch Immunmodulatoren, deren Deletion Ansatzpunkt für die weitere Verbesserung des Impfstoffes sein kann. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Deletionsmutante untersucht, bei der das Gen für den Interleukin-1β Rezeptor (IL-1βR) deletiert ist (MVA ΔIL-1βR). Es konnte nachgewiesen werden, dass der IL-1βR in murinen als auch in humanen Zellen exprimiertes IL-1β bindet und somit inaktiviert. Des Weiteren wurde gefunden, dass MVA in der Lage ist, IL-1β in antigenpräsentierenden Zellen zu induzieren, welches aber durch die Neutralisierung aufgrund des IL-1βR nur transient nachzuweisen war. Im Gegensatz dazu induzierte MVA ΔIL-1βR eine anhaltende und um ein Vielfaches erhöhte Sekretion an IL-1β. Untersuchungen in antigenpräsentierenden Zellen aus knock-out Mäusen, die verschiedene Defizienzen in den Signalwegen zur IL-1β-Induktion trugen, zeigten, dass die Sekretion von IL-1β von Caspase-1 abhängig war, welches wahrscheinlich aus der vorgeschalteten Aktivierung der NLRP3- und/oder AIM2-Inflammasomen resultierte. Interessanterweise wurden auch Caspase-1 unabhängige Mechanismen beobachtet, die auf eine Inflammasom-unabhängige IL-1β-Induktion hinweisen könnten. In Bezug auf die Immunaktivierung führte die vermehrte Sekretion von IL-1β durch MVA ΔIL-1βR vermutlich zu einer verbesserten Antigenpräsentation, die die nachfolgende T-Zellantwort beeinflusste. In Übereinstimmung mit bereits veröffentlichten Daten wurde nach Immunisierung mit MVA ΔIL-1βR eine effektivere Gedächtnis-T-Zellantwort festgestellt, deren Charakteristika und zu Grunde liegenden Mechanismen hier untersucht wurden. Jedoch konnten weder Unterschiede in weiteren pro-inflammatorischen Zytokinmustern noch im Verlauf insbesondere der CD8+ T-Zell-Aktivierung und -erhaltung zwischen MVA und MVA ΔIL-1βR beobachtet werden. Als mögliche weitere Ursache für die veränderte Gedächtnis-T-Zellantwort könnte daher eine vermehrte Stimulation durch antigenpräsentierende Zellen und eine IL-21-vermittelte bessere Unterstützungsfunktion der CD8+ Gedächtnis-T-Zellen durch CD4+ T-Zellen in Frage kommen. Zusammenfassend konnten hier neue molekulare Mechanismen, die zur Induktion von IL-1β nach einer MVA-Infektion führen, aufgedeckt werden. Darüber hinaus existieren bereits erste Hinweise auf einen Vorteil der Deletion des IL-1βR für MVA-basierte Vektorimpfstoffe. Die vorliegende Arbeit hat weitere Daten erhoben, die das Erzielen verbesserter Immunantworten nach Immunisierung mit MVA ΔIL-1βR unterstützen, woraus sich neue Ansätze für die Entwicklung MVA-basierter Impfstoffe ergeben könnten. | de_DE |
| dc.description.abstract | MVA is an attenuated Vaccinia Virus strain that was obtained by repeated passages of Chorioallantois Virus Ankara on chicken embryo fibroblasts. With a few exceptions MVA is unable to replicate in mammalian cells. Nevertheless all proteins are expressed in mammalian cells and MVA induces immune responses comparable to VACV. Therefore it has already been used as a smallpox vaccine without inducing side effects which are known from conventional smallpox vaccines. However the genome of MVA contains still some immunomodulators which are potential targets for further improvement of MVA as a vaccine. During the work presented here, a deletion mutant of the interleukin-1β receptor (IL-1βR) was analyzed. Evidence was presented, that the IL-1βR binds and inactivates IL-1β of human and murine origin. Furthermore MVA was shown to be able to transiently induce IL-1β in antigen presenting cells. In contrast, MVA ΔIL-1βR induced sustained elevated levels of IL-1β. Experiments in antigen presenting cells derived from knock out mice with deficiencies in IL-1β signalling showed, that secretion of IL-1β was dependant on caspase-1 activation, which was most probably induced by activation of the NLRP3 and AIM2 inflammasomes. Interestingly, also caspase-1 independent mechanisms for IL-1β-processing, which indicate inflammasome-independent pathways, were observed. Whith respect to immune activation, increased secretion of IL-1β induced by MVA ΔIL-1βR presumably resulted in enhanced antigen presentation, which could subsequently influence T cell responses. In line with published results, immunization with MVA ΔIL-1βR resulted in more effective memory T cell responses, whose underlying mechanisms were analyzed in this study. However, neither regarding production of proinflammatory cytokines, nor regarding CD8+ T cell activation and homeostasis significant differences between immunization with MVA or MVA ΔIL-1βR were observed. A proposed model for the observed improved memory T cell response could be an IL-21-mediated support by CD4+ T cells for the CD8+ memory T cell population. In summary, in this study new molecular mechanisms which lead to production of IL-1β after MVA infection could be uncovered. Moreover there are indications that deletion of the MVA IL-1βR could be beneficial for future vector vaccines. This study has presented further data, which support the hypothesis of an enhanced immune resonse after immunization with MVA ΔIL-1βR, thereby providing new strategies for the development of MVA-based vector vaccines. | en_GB |
| dc.language.iso | ger | |
| dc.rights | InCopyright | de_DE |
| dc.rights.uri | https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
| dc.subject.ddc | 570 Biowissenschaften | de_DE |
| dc.subject.ddc | 570 Life sciences | en_GB |
| dc.title | Das Interleukin-1Beta-Rezeptor-Homolog im Modifizierten Vakziniavirus Ankara (MVA) - Charakterisierung und möglicher Einfluss auf MVA-basierte Impfvektoren | de_DE |
| dc.type | Dissertation | de_DE |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:hebis:77-28088 | |
| dc.identifier.doi | http://doi.org/10.25358/openscience-3127 | - |
| jgu.type.dinitype | doctoralThesis | |
| jgu.type.version | Original work | en_GB |
| jgu.type.resource | Text | |
| jgu.organisation.department | FB 10 Biologie | - |
| jgu.organisation.year | 2011 | |
| jgu.organisation.number | 7970 | - |
| jgu.organisation.name | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | - |
| jgu.rights.accessrights | openAccess | - |
| jgu.organisation.place | Mainz | - |
| jgu.subject.ddccode | 570 | |
| opus.date.accessioned | 2011-06-24T15:25:23Z | |
| opus.date.modified | 2011-07-08T06:44:32Z | |
| opus.date.available | 2011-06-24T17:25:23 | |
| opus.subject.dfgcode | 00-000 | |
| opus.organisation.string | FB 10: Biologie: Institut für Molekulargenetik, Gentechnologische Sicherheitsforschung und Beratung | de_DE |
| opus.identifier.opusid | 2808 | |
| opus.institute.number | 1006 | |
| opus.metadataonly | false | |
| opus.type.contenttype | Dissertation | de_DE |
| opus.type.contenttype | Dissertation | en_GB |
| jgu.organisation.ror | https://ror.org/023b0x485 | |
| Appears in collections: | JGU-Publikationen | |
