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http://doi.org/10.25358/openscience-2969Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Tomicic, Maja T. | |
| dc.date.accessioned | 2001-12-31T23:00:00Z | |
| dc.date.available | 2002-01-01T00:00:00Z | |
| dc.date.issued | 2002 | |
| dc.identifier.uri | https://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/2971 | - |
| dc.description.abstract | Um Cytotoxizität und Gentoxizität nukleosidischer Antiherpes-Virustatika zu untersuchen, wurden stabile CHO-Klone etabliert, die Thymidinkinase (TK) des Herpes simplex-Virus Typ 1 (HSV-TK) oder des Varicella zoster-Virus (VZV-TK) exprimieren. In HSV-TK-exprimierenden Zellen wurde das Purinanalogon Ganciclovir (GCV) effizient in die genomische DNA eingebaut, worauf in den nächsten Replikationsrunden DNA-Strangbrüche und Aberrationen entstehen und Apoptose ausgelöst wird. GCV-induzierte Apoptose wird hauptsächlich über den mitochondrialen Weg vermittelt, wobei das anti-apoptotische Protein Bcl-2 im Mittelpunkt steht. Nach GCV-Behandlung konnte eine Caspase-9-vermittelte post-translationale Spaltung von Bcl-2 nachgewiesen werden. Das 23 kDa-großes Bcl-2-Fragment wirkt im Gegensatz zum intakten Bcl-2-Protein pro-apoptotisch und verstärkt die Cytochrom C-Freisetzung und damit die Aktivierung der Caspase-9, die Bcl-2 spaltet, was zu einem positiven 'Amplifikationsloop' des mitochondrialen apoptotischen Weges führt. In weiteren Experimenten wurde gezeigt, daß in die DNA inkorporiertes GCV durch Basenexzisionsreparatur repariert wird, wobei die DNA-Polymerase ß eine entscheidende Rolle spielt. Diese Reparatur führte zu einer signifikanten Reduktion der Apoptose und Klastogenität und damit zur Resistenzsteigerung gegenüber GCV. In VZV-TK-exprimierenden Zellen wurde gezeigt, daß Brivudin (BVDU), gleichermaßen Apoptose und Nekrose induzierte. Für die BVDU-induzierte Cytotoxizität konnte die Hemmung der Thymidylatsynthetase als Ursache identifiziert werden. Im Gegensatz zur GCV-induzierten Apoptose war für die BVDU-induzierte Apoptose der Rezeptor (Fas/CD95/APO-1)-vermittelte Weg von vorrangiger Bedeutung. | de_DE |
| dc.description.abstract | In order to investigate the cytotoxic and genotoxic effects of anti-herpes nucleoside analogs, stable CHO clones expressing the thymidine kinase (TK) of either Herpes simplex virus type 1 (HSV-TK) or Varicella zoster virus (VZV-TK) were generated. Ganciclovir (GCV) was efficiently incorporated into the genomic DNA of HSV-TK-expressing CHO cells, causing DNA strand breaks, aberrations and finally apoptosis in the following replication cycles. GCV-induced apoptosis is primarily mediated through the mitochondrial damage pathway, with the anti-apoptotic Bcl-2 protein as a central player. After exposure of cells to GCV the caspase-9 was activated directly cleaving Bcl-2 into a 23 kDa fragment, which acts, opposite to the intact Bcl-2 protein, pro-apoptotic and enhances the cytochrome c release and further caspase-9 activation. This leads to a positive amplification loop of the mitochondrial apoptotic pathway. In further experiments it was shown that DNA-incorporated GCV is processed through the base excision repair, with DNA polymerase ß playing a decisive role protecting cells against GCV-induced apoptosis and clastogenicity. Exposure of VZV-TK-expressing CHO cells to brivudine (BVDU) caused almost equal proportions of apoptosis and necrosis. Inhibition of thymidylate synthase was responsible for the BVDU-induced cytotoxicity. In contrast to GCV-induced apoptosis, the receptor (Fas/CD95/Apo-1)-mediated apoptotic pathway was significantly induced. | en_GB |
| dc.language.iso | ger | |
| dc.rights | InCopyright | de_DE |
| dc.rights.uri | https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
| dc.subject.ddc | 570 Biowissenschaften | de_DE |
| dc.subject.ddc | 570 Life sciences | en_GB |
| dc.title | Mechanismus der Apoptose, Gentoxizität und DNA-Reparatur in Herpesvirus-Thymidinkinase-exprimierenden Säugerzellen nach Behandlung mit Antiherpes-Virustatika vom Typ der Nukleosidanaloga | de_DE |
| dc.type | Dissertation | de_DE |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:hebis:77-2478 | |
| dc.identifier.doi | http://doi.org/10.25358/openscience-2969 | - |
| jgu.type.dinitype | doctoralThesis | |
| jgu.type.version | Original work | en_GB |
| jgu.type.resource | Text | |
| jgu.organisation.department | FB 10 Biologie | - |
| jgu.organisation.year | 2001 | |
| jgu.organisation.number | 7970 | - |
| jgu.organisation.name | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | - |
| jgu.rights.accessrights | openAccess | - |
| jgu.organisation.place | Mainz | - |
| jgu.subject.ddccode | 570 | |
| opus.date.accessioned | 2001-12-31T23:00:00Z | |
| opus.date.modified | 2001-12-31T23:00:00Z | |
| opus.date.available | 2002-01-01T00:00:00 | |
| opus.organisation.string | FB 10: Biologie: FB 10: Biologie | de_DE |
| opus.identifier.opusid | 247 | |
| opus.institute.number | 1000 | |
| opus.metadataonly | false | |
| opus.type.contenttype | Dissertation | de_DE |
| opus.type.contenttype | Dissertation | en_GB |
| jgu.organisation.ror | https://ror.org/023b0x485 | |
| Appears in collections: | JGU-Publikationen | |
