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http://doi.org/10.25358/openscience-2728Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Johannes, Manuel | |
| dc.date.accessioned | 2013-06-17T06:23:57Z | |
| dc.date.available | 2013-06-17T08:23:57Z | |
| dc.date.issued | 2013 | |
| dc.identifier.uri | https://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/2730 | - |
| dc.description.abstract | Das Auftreten von antigenen, für Tumorzellen charakteristische Zelloberflächenstrukturen bildet die Voraussetzung für eine aktive Krebsimmuntherapie, mit deren Hilfe die gezielte Bekämpfung von (Mikro-)Metastasen durch das körpereigene Immunsystem erreicht werden soll. Eine gut untersuchte Zielstruktur für eine derartige Immuntherapie stellt das Mucin MUC1 dar, ein hochgradig O-glycosyliertes Peptid, welches bspw. von Epithelzellen der Leber exprimiert wird. rnDas Glycosylierungsmuster des tumorassoziierten MUC1 ist gegenüber dem von gesunden Zellen stark verändert. In Tumorzellen kommt es aufgrund einer fehlerhaften Glucosylamintransferase-Aktivität und einer Überexpression von Sialyltransferasen zur Bildung von kürzeren, hochgradig sialylierten O-Glycanketten. Allerdings wirkt sich neben der relativ schwachen Immunogenität besonders die geringe metabolische Stabilität des natürlichen Glycopeptidfragments nachteilig auf einen Einsatz in Krebsvakzinen aus.rnEine bislang kaum untersuchte Möglichkeit, die Stabilität und Immunogenität der Kohlenhydratantigene zu erhöhen, könnte durch den â bioisosterenâ Austausch von OH-Gruppen gegen Fluor erreicht werden.rnIm Rahmen dieser Arbeit konnten in 3â - und 4â - Position monofluorierte T-Antigene bzw. in 6â -Position difluorierte T- und in 6-Position difluorierte TN-Antigene synthetisiert werden. In ersten metabilischen Tests erwiesen sich die fluorierten T-Antigene gegenüber einem Abbau durch eine alpha-Galactosidase aus Rinderhoden als stabiler als ihr natürliches, nicht-fluoriertes Analogon. Diese Strukturen wurden nicht zu den entsprechenden Monosacchariden hydrolysiert und stellen somit geeignete Bausteine zur Entwicklung potenter Tumorvakzine dar.rnDie in 3- und 4-Position fluorierten T-Antigene wurden in der weiteren Synthese in eine aus 20 Aminosäuren bestehende MUC1-Peptidsequenz eingebaut und durch einen nicht immunognene Spacer auf Basis von Triethylenglycol an BSA (Rinderserumalbumin) bzw. Tetanus-Toxoid angebunden. Auf diese Weise konnte die Synthese eines tumorselektiven Vakzins fertiggestellt werden.rnIn einer ersten immunologischen Evaluierung der fluorierten T-Antigen-Glycopeptide konnte gezeigt werden, dass bereits erhaltene Antikörper gegen strukturell sehr ähnliche Vakzine in der Lage sind, die neuartigen Glycopeptide zu erkennen und an ihnen zu binden. Dies stellt die Grundlage für weiterführende immunologische Tests dar, indem in einem nächsten Schritt das synthetisierte Tetanut-Toxoid-Konjugat als Vakzin in Experimenten an Mäusen zum Einsatz kommen soll.rn | de_DE |
| dc.description.abstract | For tumor tissue characteristic cell-surface-structures are the basis for an active tumor immuno therapy, in which the immuno system is activated to fight (micro-) metastases. A well known target for this therapy is the mucin MUC1, a highly O-glycosylated peptide which is expressed for example by liver epithelial cells.rnThe bioisosteric substitution of a hydroxy group by a fluorine atom is known to be a highly effective strategy in drug design and is assumed to strengthen the glycosidic bond in glycopeptides.rnIn this work the 3â - and 4â -monofluorinated T-antigens and the 6â -difluorinated T- and TN-antigens have been synthesised. In enzyme-tests they show an increased metabolic stability against a alpha-galactosidase compared to their natural non-fluorinated counterpart. This structures showed to be suitable for the synthesis of potent cancer vaccines.rnThe 3â - and 4â -F-T-antigens were incorporated into the MUC1-peptidesequence and were bound to BSA and Tetanus-Toxoid via a non immunogenic spacer. In a first immunological evaluation it was shown, that these structures are recognised by antibodies generated by vaccination with structurally similiar glycopeptides. This is the basis for further immunological tests, in which the synthesised structures will be used as vaccines in a mice modell.rn | en_GB |
| dc.language.iso | ger | |
| dc.rights | InCopyright | de_DE |
| dc.rights.uri | https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
| dc.subject.ddc | 540 Chemie | de_DE |
| dc.subject.ddc | 540 Chemistry and allied sciences | en_GB |
| dc.title | Synthese fluorierter Glycopeptidkonjugate zur Entwicklung von tumorselektiven Vakzinen | de_DE |
| dc.type | Dissertation | de_DE |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:hebis:77-34516 | |
| dc.identifier.doi | http://doi.org/10.25358/openscience-2728 | - |
| jgu.type.dinitype | doctoralThesis | |
| jgu.type.version | Original work | en_GB |
| jgu.type.resource | Text | |
| jgu.description.extent | 286 S. | |
| jgu.organisation.department | FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch. | - |
| jgu.organisation.year | 2011 | |
| jgu.organisation.number | 7950 | - |
| jgu.organisation.name | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | - |
| jgu.rights.accessrights | openAccess | - |
| jgu.organisation.place | Mainz | - |
| jgu.subject.ddccode | 540 | |
| opus.date.accessioned | 2013-06-17T06:23:57Z | |
| opus.date.modified | 2013-06-17T06:59:08Z | |
| opus.date.available | 2013-06-17T08:23:57 | |
| opus.subject.dfgcode | 00-000 | |
| opus.subject.other | Glycopeptide, Fluorierung, Vakzin, MUC1 | de_DE |
| opus.subject.other | Glycopeptide, Fluorination, vaccine, MUC1 | en_GB |
| opus.organisation.string | FB 09: Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften: Institut für Organische Chemie | de_DE |
| opus.identifier.opusid | 3451 | |
| opus.institute.number | 0905 | |
| opus.metadataonly | false | |
| opus.type.contenttype | Dissertation | de_DE |
| opus.type.contenttype | Dissertation | en_GB |
| jgu.organisation.ror | https://ror.org/023b0x485 | |
| Appears in collections: | JGU-Publikationen | |
