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dc.contributor.authorChitale, Shalaka
dc.date.accessioned2017-07-19T09:37:55Z
dc.date.available2017-07-19T11:37:55Z
dc.date.issued2017
dc.identifier.urihttps://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/2515-
dc.description.abstractMaintaining the integrity of genetic information is one of the crucial functions of the cell. Depending on the type of DNA damage, there are several repair pathways dedicated to a quick and efficient repair of the damage. A major source of DNA damage is exposure to UV light, which causes formation of 6’-4’photoproducts and pyrimidine dimers. These are bulky DNA adducts that cause distortion of the helix structure. Such lesions are repaired by Nucleotide Excision Repair (NER). Nucleotide Excision Repair occurs by two sub-pathways, depending on the genomic location of the lesion. Transcription coupled NER (TC-NER) repairs lesions in actively transcribed genes, which global genomic NER (GG-NER) can repair all types of lesions. These two pathways differ in their recognition step. Lesion recognition is followed by verification of damage, excision of the damaged strand, and refilling of the gap by DNA synthesis. An important unanswered question in the field of NER is how the removal of lesions occurs in the context of chromatin structure. Recognition of lesions in heterochromatin requires a decondensation of chromatin to enable access by repair factors. Additionally, lesion recognition requires cascades of recruitment of the various proteins, in a tightly regulated and synchronized manner. We show that the recognition step during GG-NER consists of a ZRF1-DICER-MMSET axis linking lesion recognition via DDB2 to lesion verification via XPA followed by subsequent repair. ZRF1 recognizes the H2AK119 ub mark set by the UV-RING1B complex. This results in translocation of the lesion to the nucleolus, and remodeling of the complex to the UV-CUL4A complex. Formation of this complex enables the next phase of ubiquitylation that regulates NER repair proteins. ZRF1 in turn also contributed to chromatin decondensation through recruitment of DICER. DICER enables relaxation of chromatin structure in a PARP1 dependent manner. It also recruits MMSET, which sets the H4K20me2 mark. This histone mark serves as a tethering platform for recruitment of XPA, a core NER component which is essential for further repair to take place. Thus, we have discovered a novel and essential function for these proteins in NER.en_GB
dc.description.abstractEine wesentliche Aufgabe der Zelle ist es die Integrität ihrer DNA zu schützen, um die darin enthaltene genetische Information zu erhalten. Abhängig von der Art der DNA-Schädigung werden in der Zelle unterschiedliche DNA-Reparaturmechanismen angeschaltet, die eine schnelle und effiziente Reparatur des Schadens gewährleisten. Eine der zahlreichen zellulären DNA Reparaturmechanismen ist die Nukleotidexzisionsreparatur (NER), welche unterschiedliche Schäden wie zum Beispiel Cyclobutanpyrimidin Dimere (CPD) und 6-4 Photoprodukte repariert, die nach der Bestrahlung mit UV Licht entstehen. In Säugerzellen werden in der NER Schäden durch zwei unterschiedliche Mechanismen repariert. Schäden in transkribierten genomischen Bereichen werden durch die sogenannte transcription-coupled NER (TC-NER) repariert, alle anderen genomische Bereiche werden durch global genomic NER (GG-NER) repariert. Diese beiden DNA Reparaturmechanismen unterscheiden sich lediglich in der Schadenserkennung. In deren Anschluss nutzen TC-NER und GG-NER einen gemeinsamen Mechanismus zur Verifizierung, zur Exzsion des Schadens und zur Auffüllung der entstandenen etwa 30 Nukleotide umfassenden Lücke durch DNA Synthese. Wie NER im Kontext der Chromatinstruktur verläuft ist eine bislang noch offene Frage. Die Schadenserkennung im Heterochromatin benötigt eine Dekondensierung bzw. Öffnung der Chromatinkonformation, um die Rekrutierung von DNA Reparaturfaktoren zu ermöglichen. Ausserdem werden während der Schadenserkennung unterschiedliche Proteinkomplexe in einer synchronisierten bzw. zeitlich festgelegten Folge zur DNA-Läsion rekrutiert. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass während der GG-NER die Schadenserkennung durch das Zusammenspiel der Faktoren ZRF1, DICER und MMSET mit dem DNA Reparturerkennungsfaktor DDB2 geprägt ist, welches die Rekrutierung des DNA Reparaturfaktors XPA ermöglicht. Dabei bindet ZRF1 mono-ubiquitiniertes histone H2A (H2A-K119-Ub), welches durch den UV-RING1B Komplex katalysiert wird. Derart modifiziertes Chromatin wird zum Nukleolus transloziert, wo durch molekulares Remodeling der UV-RING1B Komplex in den UV-CUL4A Komplex umgebaut wird. Die Herstellung des UV-CUL4A Komplexes leitet dann die nächste Phase von Ubiquitinierungsreaktionen ein, welche wiederum nachfolgende Reparaturreaktionen regulieren. Weiterhin ist ZRF1 an der Chromatin-Dekondensierung beteiligt, da es über die Rekruiterung von DICER eine PARP1-abhängige Relaxation der Chromatin-Konformation hervorruft. DICER wiederum ist für die Rekruiterung des Methyltransferase MMSET essentiell, welche ein Methylierung am Histone H4 (H4K20me2) bedingt. Diese Histonmodifizierung dient als eine Art Bindeplattform für den Reparaturfaktor XPA, eine der Hauptkomponenten der NER. Zusammengenommen konnte eine neue und essentielle Funktion der obengenannten Proteine bzw. deren Zusammenspiel während der NER entdeckt werden.de_DE
dc.language.isoeng
dc.rightsin Copyrightde_DE
dc.rights.urihttps://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.ddc570 Biowissenschaftende_DE
dc.subject.ddc570 Life sciencesen_GB
dc.titleNucleotide excision repair: interplay between nuclear compartmentalization, histone modifications and signalingen_GB
dc.typeDissertationde_DE
dc.identifier.urnurn:nbn:de:hebis:77-diss-1000014165
dc.identifier.doihttp://doi.org/10.25358/openscience-2513-
jgu.type.dinitypedoctoralThesis
jgu.type.versionOriginal worken_GB
jgu.type.resourceText
jgu.description.extent196 Seiten
jgu.organisation.departmentExterne Einrichtungen-
jgu.organisation.year2017
jgu.organisation.number0000-
jgu.organisation.nameJohannes Gutenberg-Universität Mainz-
jgu.rights.accessrightsopenAccess-
jgu.organisation.placeMainz-
jgu.subject.ddccode570
opus.date.accessioned2017-07-19T09:37:55Z
opus.date.modified2018-08-10T09:47:28Z
opus.date.available2017-07-19T11:37:55
opus.subject.dfgcode00-000
opus.organisation.stringExterne Einrichtungen: Institut für Molekulare Biologie gGmbH (IMB)de_DE
opus.identifier.opusid100001416
opus.institute.number5050
opus.metadataonlyfalse
opus.type.contenttypeDissertationde_DE
opus.type.contenttypeDissertationen_GB
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