Authors:	Nissen, Felix
Title:	Synthese von Carbolinen durch übergangsmetall-katalysierte [2+2+2]-Cycloaddition von Alkinen und Nitrilen: Ein neuer Weg zur Totalsynthese von Lavendamycin
Online publication date:	1-Feb-2011
Year of first publication:	2011
Language:	german
Abstract:	Carboline sind eine große Gruppe von natürlich vorkommenden Alkaloiden, die eine tricyclische Pyrido[b]indol-Ringstruktur gemeinsam habe. Das breite Spektrum biologischer Eigenschaften dieser Verbindungsklasse macht sie zu einem interessanten Syntheseziel. Die größte Herausforderung in der Darstellung von Carbolinen ist die regioselektive Funktionalisierung an den aromatischen Positionen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein A ABC-Zugang zu beta- und gamma-Carbolinen entwickelt werden, dessen Schlüsselschritt der Aufbau des Carbolin-Gerüsts durch eine übergangsmetall-katalysierte [2+2+2]-Cycloaddition von 1,6-Diin-Einheiten und Nitrilen ist. Die benötigten Diin-Einheiten wurden in wenigen Schritten ausgehend von 2-Iodanilin durch eine Reaktionssequenz aus Sonogashira-Reaktion mit terminalen Alkinen, N-Tosylierung und N-Ethinylierung mit Alkinyliodonium-Salzen synthetisiert. Eine flexible Funktionalisierung dieser Diine wurde durch palladium-katalysierte sp2-sp-Kreuzkupplungsreaktionen der terminalen Alkine mit Aryl- und Alkenylhalogeniden erreicht. Cp*RuCl- und [Rh(cod)2]BF4/BINAP-katalysierte [2+2+2]-Cycloadditionen der 1,6-Diine mit elektronenarmen Nitrilen lieferte in hoher Regioselektivität beta- oder gamma-Carboline. In Übereinstimmung mit literaturbekannten übergangsmetall-katalysierten [2+2+2]-Cycloadditionen konnte dabei eine starke Abhängigkeit von sterischen und elektronischen Faktoren beobachtet werden. Um das Potential dieser Methode zu demonstrieren, wurde der Einsatz der [2+2+2]-Cycloaddition in Totalsynthese von Lavendamycin untersucht. Lavendamycin, ein aus Bakterien stammendes Chinochinolin-substituiertes beta-Carbolin mit antimikrobieller und signifikanter Antitumor- Aktivität, wurde ausgehend von Hydrochinon und 2-Iodanilin in 14 Schritten und in einer Gesamtausbeute von 29% dargestellt. Carbolines comprise a large group of naturally occurring alkaloids that possess a common tricyclic pyrido[b]indole ring structure. Because of the wide spectrum of biological properties their synthesis has attracted much attention. A major challenge in carboline chemistry arises from the question of how to selectively functionalize the aromatic ring positions. In this work the synthetic strategy for the assembly of the tricyclic nucleus of beta- and gamma-carbolines is based on a A ABC ring formation approach using the transition metal catalyzed [2+2+2] cycloaddition between 1,6-diynes and nitriles as a key step. The diynes were prepared in few steps starting from readily available 2-iodoaniline. Sonogashira reactions between terminal alkynes, N-tosylation followed by N-ethynylation with alkynyliodonium salts gave the 1,6 diynes in good overall yields. The flexible functionalization of these diynes was achieved by palladium catalyzed sp2-sp couplings reactions between the terminal alkynes and aryl or alkenyl halides. Cp*RuCl- and [Rh(cod)2]BF4/BINAP-catalyzed [2+2+2] cycloaddition between 1,6-diynes and electron deficient nitriles afforded in high regioselectivities beta- or gamma-carbolines. In agreement with previously reported transition metal catalyzed [2+2+2] cycloadditions regioselectivites observed in the carboline series were based on steric factors. Further potential of this methodology was demonstrated through the synthesis of lavendamycin, a bacterially derived quinolindione-substituted beta-carboline that displays significant antimicrobial and antitumor activities. This target structure was prepared in 14 steps for the longest linear sequence and 29% overall yield starting from hydroquinone and 2-iodoaniline.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2321
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-25617
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	204 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen