Authors:	Hackl, Norman J.
Title:	Die Rolle des Fibronektins bei der Entstehung und dem Wachstum von Tumoren
Online publication date:	26-Feb-2010
Year of first publication:	2010
Language:	german
Abstract:	Diese Arbeit befasst sich mit der Rolle des Fibronektins für die Entstehung und des Wachstums von Knochenmetastasen. rnrnTumorzellspezifische Faktoren bereiten entfernte Gewebe auf die Besiedelung durch disseminierte Tumorzellen vor. Dabei wird Fibronektin im Bereich der prämetastatischen Nische vermehrt gebildet. Dies führte zu der Annahme, dass Fibronektin eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Tumoren einnimmt. Um die Bedeutung des Fibronektins bezüglich des Metastasierungsprozesses näher zu charakterisieren, wurde dieses im Bereich der vaskulären Nische über das Cre/loxP-System ausgeschaltet. Die Inaktivierung von zirkulierendem Fibronektin und Knochenmarks-Fibronektin in vivo hatte ein verlangsamtes Tumorwachstum zur Folge, welches auf eine um 22% verminderte Angiogenese zurückzuführen war. Im Gegensatz dazu beeinträchtigte die Ausschaltung des Osteoblasten-Fibronektins lediglich die frühen Entwicklungsstadien der Tumore. Diese Beobachtungen könnten einerseits mit der eingeschränkten Funktionsweise der Osteoblasten in Abwesenheit von Fibronektin erklärt werden, andererseits könnte der Einfluss auf das Fehlen osteoblastenspezifischer Fibronektin-Isoformen zurückgeführt werden, die die Metastasierung, Zelladhäsion, Proliferation und Motilität von Tumorzellen erhöhen. rnrnDie Deletion des Tumorzell-Fibronektins hatte eine durchschnittlich um 60% reduzierte Anzahl gebildeter Metastasen, ein eingeschränktes Tumorwachstum, hervorgerufen durch eine um 37% verminderte Blutgefäßanzahl, und letztendlich eine dreifache Verlängerung der mittleren Überlebensraten zur Folge. Die kombinierte Ausschaltung von lokalem Fibronektin und Tumorzell-Fibronektin vermochte den Einfluss auf die Etablierung und das Wachstum der Tumore zu verstärken. rnrnEin Drittel der Tiere, denen Metastasen induziert wurden, zeigten eine spontane Rückbildung der Tumore, ohne dass eine medizinische Intervention erfolgte. Dabei wurde zwischen einer kompletten Regression, bei der eine vollständige Rückbildung aller Tumore beobachtet werden konnte, und einer partiellen Regression, von der nur einzelne Tumore betroffen waren, unterschieden. Die spontane Regression war altersabhängig und trat 8-17 Wochen im Anschluss an die Applikation der Tumorzellen auf. Die vollständige Rückbildung der osteolytischen Knochenläsionen war mit dem Heilungsprozess des Knochengewebes verbunden, der sich in einer Verdichtung der Knochensubstanz äußerte. Erste Ergebnisse lieferten Hinweise darauf, dass die spontane Tumorregression auf eine mögliche Beteiligung von Granulozyten zurückzuführen war.rnrnZusammenfassend zeigten unsere Untersuchungen, dass sowohl Fibronektin der Mikroumgebung als auch Tumorzell-Fibronektin die Entwicklung und das Wachstum von Tumoren beeinträchtigte. Diese Arbeit lieferte erste Hinweise auf die Existenz eines sehr effektiven Mechanismus, der in Zusammenhang mit Fibronektin steht und dazu in der Lage ist, Tumorzellen selbst bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen zu beseitigen. rn This PhD thesis discusses the role of fibronectin in the establishment and growth of bone metastases. rnrnTumor-cell specific factors prepare distant organs for colonization by disseminating tumor cells. Fibronectin is upregulated in the pre-metastatic niche, which raises the possibility of a critical role of fibronectin in tumor formation. To characterize how fibronectin affects metastasis formation, it was deleted in the bone marrow in the area around the vascular niche using the cre-loxP system. Fibronectin deletion in the circulation and bone marrow in vivo resulted in a decrease in tumor growth, which was attributed to a 22% reduction in blood vessel formation. In contrast, deletion of fibronectin in the osteoblasts affected early tumor establishment. These findings could be due to a defective osteoblast function or to the absence of osteoblast-specific fibronectin isoforms. Such isoforms are known to be involved in metastasis, cell adhesion, proliferation and motility of tumor cells.rnrnDeletion of fibronectin in the tumor cells themselves resulted in a 60% decrease in the number of metastatic foci. In addition foci were smaller, and this was due to a 37% reduction in blood vessel numbers. The endresult was a threefold increase in median survival compared to control cells. The combined deletion of bone marrow fibronectin and tumor cell fibronectin suppressed tumor formation and growth of tumors further. rnrnSpontaneous tumor regression was observed in a third of the mice. A distinction was made between complete regression, in which all tumors resolved, and partial regression, which affected only single foci. Spontaneous regression appeared to be age-dependent and could be observed 8-17 weeks following tumor cell injection. Furthermore, complete regression was associated with healing of lytic bone lesions. Preliminary experiments suggest that granulocytes were involved in the spontaneous regression of tumors.rnrnIn summary, our work showed that both fibronectin of the microenvironment as well as tumor cell fibronectin affected the establishment and growth of tumors. It also suggests the presence of an effective mechanism related to fibronectin, which is able to eliminate tumor cells even in advanced tumors.rnrnrn
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2227
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-22040
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	169 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen