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dc.contributor.authorDamrot, Julia
dc.date.accessioned2008-11-10T11:13:38Z
dc.date.available2008-11-10T12:13:38Z
dc.date.issued2008
dc.identifier.urihttps://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/2216-
dc.description.abstractSAPK/JNK regulieren nach genotoxischem Stress eine Vielzahl von Zielsubstraten, die bedeutsam für Reparatur und Überleben der Zelle sind, somit nehmen sie Einfluss auf das zelluläre Schicksal der Zelle. Ob DNA-Schäden eine Phosphorylierung von Stress-Kinasen nach sich ziehen ist bisher noch wenig untersucht. Mit reparaturdefizienten Zellen wurde der Einfluss von DNA-Schäden, durch Cisplatin/Transplatin/UV-C, auf die SAPK/JNK Aktivierung untersucht. Die Aktivierung der Stress-Kinasen erfolgte agenzspezifisch und abhängig von verschieden Reparaturfaktoren. Die Aktivierung korrelierte in reparaturdefizienten Zellen teilweise mit dem späten Auftreten von DNA-Strangbrüchen, war jedoch unabhängig von erhöhten initialen DNA-Schäden. Diese Befunde zeigten, dass die späte Aktivierung der SAPK/JNK DNA-schadensabhängig verläuft und das Cisplatin und Transplatin bei Verwendung von äquitoxischen Dosen zu einer vergleichbaren Aktivierung von SAPK/JNK führten. Die Hemmung der Rho-GTPasen sowohl durch Statine als auch mittels Clostridium difficile Toxin B zeigte weiterhin, dass Rho-GTPasen möglicherweise die späte DNA-schadensabhängige Aktivierung der Stress-Kinasen vermitteln. Die Hemmung von Rho-GTPasen durch physiologisch relevante Konzentrationen von Statinen führte in primären humanen Endothelzellen (HUVECs) zu einer Protektion vor IR-Strahlung und Doxorubicin. In beiden Fällen konnte eine Hemmung des pro-apoptotischen Transkriptionsfaktors p53 sowie der Chk1, welche einen Zellzyklusarrest reguliert, mit der Statin-Behandlung erreicht werden. Effektor-Caspasen wurden dabei durch den HMG-CoA-Reduktase Hemmer nicht beeinflusst. Ausschließlich bei dem Statin-vermittelten Schutz vor Doxorubicin kam es zu einer Reduktion von initialen DNA-Schäden, in Form von DNA-Strangbrüchen. Die IR-induzierten Strangbrüche in der DNA blieben von der Statin-Inkubation hingegen unbeeinflusst. Aufgrund ihrer protektiven Eigenschaften gegenüber IR- und Doxorubicin-induzierter Zytotoxizität in Endothelzellen und ihrer pro-apoptotischen Wirkung auf Tumorzellen könnten Statine möglicherweise die unerwünschten Nebenwirkungen von Zytostatika und einer Strahlentherapie günstig beeinflussende_DE
dc.description.abstractIn response to genotoxic stress SAPK/JNK regulate a large number of target substrates important for repair and survival of the cell. Therefore they determine the fate of the cell. Whether DNA-damage induces SAPK/JNK phosphorylation is still a matter of controversy. Applying repair deficient cells, the influence of DNA damage caused by either cisplatin or transplatin or UV-C on the activation of SAPK/JNK was examined. The activation of stress-kinases occurred agent-specific and dependent on distinct repair-factors. Furthermore, activation of stress-kinases correlated partially in repair-deficient cells with a late appearance of DNA-strand-breaks, regardless of differences in the initial DNA-damage. Apparently, the late activation of SAPK/JNK is DNA-damage dependent. Consequently equitoxic concentrations of cisplatin and transplatin led to a comparable activation of SAPK/JNK. Furthermore the inhibiton of Rho-GTPases by statins or Clostridium difficile toxin B revealed their participation in the late DNA-damage dependent activation of stress-kinases. The inhibition of Rho-GTPases with physiologically relevant concentrations of statins in primary human endothelial cells (HUVECs) led to a protection against the cytotoxic effects of IR and doxorubicin. In both cases, the pro-apoptotic transcription factor p53 as well as Chk1, which adjusts the cell cycle arrest, were inhibited by the statin pretreatment. Effector-caspases were not activated neither by IR-treatment nor doxorubicin, independent of the presence of the HMG-CoA-reductase inhibitor was obtained. The initial DNA damage by doxorubicin, as determined by DNA strandbreak analysis, was reduced by the statin pretreatment. In contrast, IR-induced DNA-strandbreaks remained unaffected by the statin-pretreatment. Due to their protective properties regarding IR- and doxorubicin induced cytotoxicity in HUVECs and their pro-apoptotic impact on tumour-cells, statins could possibly influence undesirable side effects of cytostatic and radiation therapy.en_GB
dc.language.isoger
dc.rightsInCopyrightde_DE
dc.rights.urihttps://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.ddc570 Biowissenschaftende_DE
dc.subject.ddc570 Life sciencesen_GB
dc.titleBedeutung von Rho-GTPasen bei der Regulation zellulärer Antworten auf genotoxischen Stressde_DE
dc.typeDissertationde_DE
dc.identifier.urnurn:nbn:de:hebis:77-17639
dc.identifier.doihttp://doi.org/10.25358/openscience-2214-
jgu.type.dinitypedoctoralThesis
jgu.type.versionOriginal worken_GB
jgu.type.resourceText
jgu.organisation.departmentFB 10 Biologie-
jgu.organisation.year2008
jgu.organisation.number7970-
jgu.organisation.nameJohannes Gutenberg-Universität Mainz-
jgu.rights.accessrightsopenAccess-
jgu.organisation.placeMainz-
jgu.subject.ddccode570
opus.date.accessioned2008-11-10T11:13:38Z
opus.date.modified2008-11-10T11:13:38Z
opus.date.available2008-11-10T12:13:38
opus.organisation.stringFB 10: Biologie: FB 10: Biologiede_DE
opus.identifier.opusid1763
opus.institute.number1000
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opus.type.contenttypeDissertationde_DE
opus.type.contenttypeDissertationen_GB
jgu.organisation.rorhttps://ror.org/023b0x485
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