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http://doi.org/10.25358/openscience-2033Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Ohlow, Maike | |
| dc.date.accessioned | 2012-05-14T12:49:11Z | |
| dc.date.available | 2012-05-14T14:49:11Z | |
| dc.date.issued | 2012 | |
| dc.identifier.uri | https://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/2035 | - |
| dc.description.abstract | Oxidativer Stress ist seit über 25 Jahren als ein Charakteristikum vieler pathologischer Prozesse bekannt. Helmut Sies beschrieb bereits in den 1980er Jahren oxidativen Stress als Störung in der prooxidativ – antioxidativen Balance zugunsten der prooxidativen Seite, wodurch es potentiell zu Schäden in verschiedenen Geweben kommt. Oxidativer Stress tritt sowohl bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und zerebraler Ischämie, bei peripheren Erkrankungen wie Arteriosklerose, als auch beim Alterungsprozess per se auf und wird als Ursache oder zumindest als ein krankheitsfördernder Faktor diskutiert. Die in in vitro-Experimenten als vielversprechend antioxidativ getesteten Substanzen (meist phenolhaltig) ergaben in mehreren klinischen Studien keinen signifikanten Vorteil. Um die Ursachen dieser Ergebnisse näher zu analysieren, wurde in der vorliegenden Arbeit auf Basis des cytoprotektiven Phenothiazins, einem aromatischen trizyklischen Amin, der Einfluss von verschiedenen Substituenten im Hinblick auf Lipophilie, Radikalstabilisierung und Löslichkeit des Moleküls chemisch vorhergesagt. Anhand dieser in silicio Struktur-Wirkungs-Beziehung wurden anschließend neue Modellsubstanzen synthetisiert, welche sich systematisch in den drei zuvor genannten Parametern unterschieden. Dies wurde durch Substitution von unterschiedlich langen Fettsäureketten, von löslichkeitsbeeinflussenden funktionellen Gruppen, oder durch Anellierung zusätzlicher aromatischer Ringe erreicht. In den folgenden Versuchen zu antioxidativer Kapazität, zellulärem Überleben, Lipidperoxidation und Proteinoxidation zeigte sich, dass mit gesteigerter Stabilität der korrespondierenden Radikale und mit wachsender Lipophilie die antioxidativ cytoprotektive Aktivität der neuen Derivate bis zu einer gewissen Grenze (logP ≈ 7) signifikant zunahm; über diesen Wert hinaus sank die Effektivität wieder ab. Benzanellierte Phenothiazine entwickelten mit EC50-Werten von ungefähr 8-10 nM die höchste mittlere effektive Wirkkonzentration in oxidativ geschädigten, klonalen hippocampalen Neuronen (HT-22 Zellen). Dies entspricht einer etwa 20-fachen Verbesserung gegenüber α-Tocopherol, welches bisher als bestes natürliches lipophiles Antioxidans angesehen wurde. Im Vergleich zu Phenothiazin erreichen die neuen Antioxidantien immerhin eine höhere Effektivität um den Faktor 4. Folglich sind es sowohl Aspekte der Löslichkeit und der Distribution, welche die Potenz der gegenwärtigen Antioxidantien limitieren als auch Aspekte der Radikalstabilisierung, die Einfluss auf die primäre Wirksamkeit nehmen. Dieses Wissen sollte beim zukünftigen Design neuer, antioxidativ potenter Moleküle im Hinblick auf ihren langfristigen Einsatz bei neurodegenerativen Erkrankungen von Nutzen sein. | de_DE |
| dc.description.abstract | Oxidative stress has been known as a common feature of a variety of pathologies for more than 25 years. It occurs in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s disease and cerebral ischaemia, as well as in the process of aging and is discussed as causative or disease-promoting factor. In in vitro-experiments, several antioxidative substances (almost all phenols) have shown promising results, but in several clinical studies, those compounds were not able to evoke significant benefits. Subsequent in vitro-investigations on a cellular level have shown favourable neuroprotective characteristics of bisarylimines as compared to phenols. In order to elucidate the higher efficacy of these substances, in the present work, the influence of substituents on the cytoprotective phenothiazine core, an aromatic tricyclic amine, was analysed chemically and biologically. With regard to lipophilicity, radical stabilisation and solubility, novel substances based on phenothiazine were synthesized, which systematically differed in the three above-named parameters. This was achieved by substitution of different fatty acid chains, of solubility-influencing functional groups, or by the anellation of aromatic rings. According to tests of antioxidative capacity, cell survival, lipid peroxidation and protein oxidation, the novel derivatives exhibited a significant increase in antioxidative and cytoprotective activity. This enhanced efficacy correlated with increased stability of the corresponding radicals and raised lipophilicity up to a threshold of logP~7. Benzoanellated phenothiazines demonstrated cytoprotection EC50-values of 8-10 nM in oxidatively challenged, clonal hippocampal neurons (HT-22). This value represents a 20-fold improvement of the half-maximal effective concentration (EC50) compared to α-tocopherol, the most potent natural cytoprotective antioxidant. A comparison with the parent phenothiazine demonstrated a superiority of novel antioxidants of factor 4 in EC50 values. Hence, it is particularly aspects of solubility and distribution which limit the potency of current antioxidants, as well as aspects of radical stabilisation, which influence primary efficacy. In the future, these results might help in the design of more potent antioxidants, especially when long-range administration in neurodegenerative diseases is attempted. | en_GB |
| dc.language.iso | ger | |
| dc.rights | InCopyright | de_DE |
| dc.rights.uri | https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
| dc.subject.ddc | 500 Naturwissenschaften | de_DE |
| dc.subject.ddc | 500 Natural sciences and mathematics | en_GB |
| dc.title | Synthese und präklinische Evaluation von neuen antioxidativen Substanzen zur Neuroprotektion | de_DE |
| dc.type | Dissertation | de_DE |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:hebis:77-31296 | |
| dc.identifier.doi | http://doi.org/10.25358/openscience-2033 | - |
| jgu.type.dinitype | doctoralThesis | |
| jgu.type.version | Original work | en_GB |
| jgu.type.resource | Text | |
| jgu.description.extent | 131 S. | |
| jgu.organisation.department | FB 04 Medizin | - |
| jgu.organisation.year | 2012 | |
| jgu.organisation.number | 2700 | - |
| jgu.organisation.name | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | - |
| jgu.rights.accessrights | openAccess | - |
| jgu.organisation.place | Mainz | - |
| jgu.subject.ddccode | 500 | |
| opus.date.accessioned | 2012-05-14T12:49:11Z | |
| opus.date.modified | 2012-05-29T13:28:00Z | |
| opus.date.available | 2012-05-14T14:49:11 | |
| opus.subject.dfgcode | 00-000 | |
| opus.subject.other | oxidativer Streß, Antioxidantien, Neuroprotektion, Phenothiazin | de_DE |
| opus.subject.other | oxidative stress, antioxidants, neuroprotection, phenothiazine | en_GB |
| opus.organisation.string | FB 04: Medizin: Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie | de_DE |
| opus.identifier.opusid | 3129 | |
| opus.institute.number | 0404 | |
| opus.metadataonly | false | |
| opus.type.contenttype | Dissertation | de_DE |
| opus.type.contenttype | Dissertation | en_GB |
| jgu.organisation.ror | https://ror.org/023b0x485 | |
| Appears in collections: | JGU-Publikationen | |